| 研究課題名 | 抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2002 |
| 研究期間 | 2001-2002 |
| 研究課題番号 | 13877074 |
| 研究代表者 | 今井 浩三 (イマイ,コウゾウ) 札幌医科大学・医学部・教授 |
| 研究代表者番号 | 60117603 |
| 研究機関 | 札幌医科大学 研究機関番号：20101 |
| 研究分担者 | 佐々木 茂
(ササキ シゲル)
札幌医科大学・医学部.
助手
(10305229)
遠藤 高夫 (エンドウ タカオ) 札幌医科大学・医学部. 助教授 (40191928) 安達 正晃 (アダチ マサアキ) 札幌医科大学・医学部. 助教授 (70240926) |
| 研究種目 | 萌芽研究 研究種目コード：401 |
| 研究分野[2] | 内科学一般 研究分野コード：631 |
| キーワード | ErbB-2 / モノクローナル抗体 / アポトーシス / シグナル伝達機構 / 分子標的治療 |
| 研究概要 | 我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。 本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase8とcaspase3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK,p38を活性化することにより、caspase8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。今後はこの抗体を臨床に応用する予定である。 |
| 発表文献 | Toyota M, Imai K, et al.：
"Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors"
Proc. Natl. Acad. Sci. USA (in-press).
(2002)
Takekawa M, Imai K, et al.： "Smad-dependent GADD45 beta expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-beta" EMBO J. 21. 6473-6482 (2002) Kikuchi T, Imai K, et al.： "Regional methylation and histone deacethylation of p57KIP2 associated with Gene silencing in human tumors" Oncogene 21. 2741-2749 (2002) Naishiro Y, Imai K, et al.： "Identification of insulin-like growth factor binding protein-2 as an immediate target of the beta-catenin and T cell factor/lymphoid enhancer factor complex" Cancer Res. (in-press). (2003) Sasaki Y, Imai K, et al.： "The p53 family member genes are involved in the notch signal pathway" J. Biol. Chem. 277. 719-724 (2002) Nakamura A, Imai K, et al.： "New classification of pancreatic intraductal papillary-mucinous tumour by mucin expression : its relationship with potential for malignancy" J. Pathol. 197. 201-210 (2002) Yamamoto H, Imai K, et al.： "Res. Adv. Cancer (Matrix metalloproteinase matrilysin in the progression of cancers of the digestive organs) pp121-129" Global Research Network. 308 (2002) |