IL-18の多彩な生理活性を可能にするシグナル伝達系の解析

研究課題名	IL-18の多彩な生理活性を可能にするシグナル伝達系の解析
レコードタイプ	研究実績報告
報告年度	2002
研究期間	2001-2002
研究課題番号	13670485
研究代表者	筒井ひろ子　 (ツツイ,ヒロコ)　兵庫医科大学・医学部・助教授
研究代表者番号	40236914
研究機関	兵庫医科大学　研究機関番号：34519
研究分担者	中西憲司　 (ナカニシケンジ) 　兵庫医科大学・医学部. 　教授　 (60172350) 　　岡村春樹　 (オカムラハルキ) 　兵庫医科大学・医学部. 　教授　 (60111043)
研究種目	基盤研究(C)　研究種目コード：320
審査区分	一般　区分コード：03
研究分野[2]	内科学一般　研究分野コード：631
キーワード	IL-18 / TH1サイトカイン / TH2サイトカイン / NK活性 / MyD88 / Tyk2 / IL-18受容体 / CD4+ cells
研究概要	IL-18受容体はIL-1受容体と、相同性が高く、特に細胞内ドメインの相同性は著しく高い。しかし、IL-1と異なり、IL-18は免疫応答上多様な活性を示す。IL-18はIL-12と共存すると、強力にTh細胞からのIFN-γなどのTh1関連サイトカインの産生を誘導するが、IL-2と共存すると、IL-13やIL-4といったTh2型のサイトカインの産生を促進する。また、IL-18はIL-3と共存すると、マスト細胞や好塩基球からのIL-13やIL-4産生を誘導し、またヒスタミン遊離を促す。さらに、IL-18単独刺激でIL-12が無くても、NK細胞に作用すると、IFN-γ産生を誘導するのみならず、NK細胞活性を増強する。このような多様なIL-18の生理活性が、シグナル伝達系の使い分けに依存するのか否かを検討してきた。NK細胞の障害活性の増強並びに、NK細胞からのIFN-γの産生には、細胞内アダプター分子であるMyD88が必須であることが明らかとなった。また、JAK kinaseの一員であるTyk2も重要な働きを果たしていることが判明した。Tyk2欠損NK細胞をIL-18で刺激しても、IFN-γの産生は、野生型のそれに比べて顕著に低値であった。また、同刺激により、野生型NK細胞はNK活性を亢進して、NK細胞感受性の細胞はより強く傷害された。しかし、Tyk2欠損NK細胞はIL-18刺激に対して、NK活性の亢進が観察されなかった。また、Tyk2欠損CD4陽性細胞は、IL-18とIL-2刺激に対して、IL-4やIL-13をほとんど産生せず、野生型CD4陽性細胞に観られる応答が欠損していることが明らかとなった。以上のことから、Tyk2はIL-18の生理活性発現には必須の分子であることが明らかとなった。ところで、Tyk2を含むJAKはstatを介したシグナル伝達に用いられる。IL-18が関与するstatに関しては、今後とも検討する予定である。
発表文献	Seki, E., Tsutsui, H., et al.：　 "Lipopolysaccharide-induced IL-18 secretion from murine Kupffer cells independently of Myeloid differentiation factor 88 that is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1β" 　J. Immunol. 166. 　2654-2657　 (2001) 　 Naka, T., Tsutsui, H., et al.：　 "SOCS (suppressor of cytokine signaling)-/SSI(stat-induced stat inhibitor)-1-deficient hepatic NKT cells participate in severe hepatits through dysregulated cross-talk inhibition of IFN-g and IL-4 signaling" 　Immunity 14. 　535-545　 (2001) 　 Itoi, H., Fujimori, T., Tsutsui, H., et al.：　 "Fas ligand-induced, caspase-1-dependent accumulation of interleukin (IL)-18 in mice with acute graft-versus-host disease" 　Blood 98. 　235-237　 (2001) 　 Tanaka, T., Tsutsui, H., et al.：　 "Interleukin-18 is elevated in the sera from patients with atopic dermatitis and from atopic dermatitis model mice, NC/Nga" 　Int. Arc. Allergy Immunol. 125. 　236-240　 (2001) 　 Adachi, K., Tsutsui, H., et al.：　 "Plasmodium berghei infection in mice induces liver injury by an IL-12-and Toll-like receptor/myeloid differentiation factor 88-dependent mechanism" 　J. Immunol. 167. 　5928-5934　 (2001) 　 Iwasaki, T., Yamashita, K., Tsujimura, T., Kashiwamura, S., Tsutsui, H., et al.：　 "Interleukin-18 inhibits osteolytic bone metastasis by human lung cancer cells possibly through suppression of osteoclastic bone-resorption in nude mice" 　J. Immunotherapy 25. 　S52-S60　 (2002) 　 Shimoda, K., Tsutsui, H., et al.：　 "Partial impairment of IL-12 and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice" 　Blood 99. 　2094-2099　 (2002) 　 Konishi, H., Tsutsui, H., et al.：　 "IL-18 contributes to the development of atopic dermatitis-like inflammatory skin lesion independently of IgE/stat6 under specific pathogen-free conditions" 　Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99. 　11340-11345　 (2002) 　 Fujimori, T, et al.：　 "Increased expression of interleukin 18 receptor on T lymphocytes in patients with acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation" 　J. Interferon Cytokine Res. 22. 　751-754　 (2002) 　 Seki, E., Tsutsui, H., et al.：　 "Critical roles of MyD88-dependent proinflammatory cytokine release in early phase clearance of Listeria monocyto genes" 　J. Immunol. 169. 　3863-3868　 (2002) 　 Fujimoto, M., Tsutsui, H., et al.：　 "A regulatory role for suppressor of cytokine signaling-1 in Th polarization in vivo" 　Int. Immunol. 14. 　1343-1350　 (2002) 　 Nakagawa, R., Naka, T., Tsutsui, H., et al.：　 "SOCS-1 participates in negative regulation of LPS responses" 　Immunity 17. 　677-687　 (2002) 　 Nakano, H., Tsutsui, H., et al.：　 "Persistent secretion of IL-18 in the skin contributes to IgE response in mice" 　Int. Immunol. 15(In Press). 　 (2003) 　 Nakamoto, y., Kaneko, S., Fan, H., Momooi, T., Tsutsui, H., et al.：　 "Prevention of hepatocellular carcinoma development associated with chronic hepatitis by anti-Fas ligand antibody therapy" 　J. Exp. Med. 196. 　1105-1111　 (2002) 　 Nakanishi, K., Yoshimoto, T., Tsutsui, H., Okamura, H.：　 "Annu. Rev. Immunol." 　Annual Reviews, Inc. 　839　 (2001) 　筒井ひろ子, 中西憲司：　 "免疫学コア講義(木本雅夫,阪口薫雄,山下優毅編)" 　南山堂. 　335　 (2002)