| 研究課題名 | PYPAF1/CryopyrinによるNF-κB活性化の制御機構の解明 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2004-2004 |
| 研究課題番号 | 16659081 |
| 研究代表者 | 須田 貴司 (スダ タカシ) 金沢大学・がん研究所・教授 |
| 研究代表者番号 | 70250090 |
| 研究機関 | 金沢大学 研究機関番号：13301 |
| 研究分担者 | 今村 龍
(イマムラ リュウ)
金沢大学・がん研究所.
助手
(10311680)
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| 研究種目 | 萌芽研究 研究種目コード：401 |
| 研究分野[3] | 病態医化学 研究分野コード：6906 |
| キーワード | NF-κB / アポトーシス / PYNOD / PYPAF1 / CARD12 / caspase-1 / IL-1β |
| 研究概要 | PYPAF1/Cryopyrinは寒冷刺激で皮膚炎や関節炎など全身性に炎症を起こす遺伝性疾患FCASの原因遺伝子である。また、アダプター分子ASCを介して、NF-κB活性化およびcaspase-1依存性IL-1β活性化を誘導する分子である。我々はPYPAF1によるNF-κBの活性化を阻害する分子IPN-2を見いだし、その機能を検討した。IPN-2は構造的特徴からPYNODと改名した。PYNODはPYPAF1やCARD12をASCと共発現させた場合やASCを過剰発現させた場合に誘導されるNF-κBの活性化を阻害したが、MEKK1やMyD88の発現やTNFα刺激によるNF-κBの活性化は阻害しなかった。また、PYNODはASCの過剰発現によるアポトーシスも抑制したが、BidやFasの発現によるアポトーシスは抑制しなかった。このことからPYNODはASCを介したNF-κB活性化やアポトーシスを選択的に阻害する分子であることが示唆された。一方、PYNODはPYPAF1とASCを介したcaspase-1依存性のIL-1β分泌を阻害した。さらに、caspase-1の過剰発現によるIL-1βの活性型への転換と分泌も阻害したことから、PYNODはcaspase-1によるIL-1βの切断(による活性化)を阻害するものと考えられる。PYNODの蛋白間相互作用を検討したところ、PYNOD自身、ASC, caspase-1, IL-1βと結合し、RIP、TRADD、IKKγ、Bidとは結合しなかった。以上の結果から、PYNODのPYPAF1に対する阻害作用は、ASCやcaspase-1の活性を阻害することにより発揮されることが示唆された。 |
| 発表文献 | Wang, Y. et al.：
"PYNOD, a novel Apaf-1/CED4-like protein is an inhibitor of ASC and caspase-1."
Int.Immunol. 16.
777-786
(2004)
Imamura, R. et al.： "Fas ligand induces cell-autonomous NE-κB activation and IL-8 production by a mechanism distinct from that of TNF-α" J.Biol.Chem. 279. 46415-46423 (2004) Umemura, M. et al.： "Involvement of IL-17 in Fas ligand-induced inflammation." Int.Immunol. 16. 1099-1108 (2004) Nakamoto Y. et al.： "Different procarcinogenic potentials of lymphocyte subsets in a transgenic mouse model of chronic hepatitis B." Cancer Res. 64. 3326-3333 (2004) Hasegawa, M.： "ASC-mediated NF-κB activation leading to IL-8 production requires caspase-8 and is inhibited by CLARP." J.Biol.Chem. 280(In press). (2005) |