| 研究課題名 | 自己のDNAによる自然免疫活性化の分子機構 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16590246 |
| 研究代表者 | 川根 公樹 (カワネ コウキ) 大阪大学・生命機能研究科・助手 |
| 研究代表者番号 | 60362589 |
| 研究機関 | 大阪大学 研究機関番号：14401 |
| 研究分担者 | 長田 重一
(ナガタ シゲカズ)
大阪大学・生命機能研究科.
教授
(70114428)
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| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 病態医化学 研究分野コード：6906 |
| キーワード | DNaseII / 赤血球分化 / 脱核 / マクロファージ / IFN-β / DNA / TLR |
| 研究概要 | 赤血球前駆細胞は、最終分化の過程で脱核し成熟赤血球となる。我々は、DNaseII遺伝子欠損マウスの解析を行い、脱核時に放出された核はマクロファージによって貪食され、この核DNAはマクロファージのリソソームに存在するDNaseIIによって分解されることを示してきた。このマウスは、造血の場である胎仔肝臓のマクロファージ内に未分解のDNAが蓄積し、重度の貧血を呈して胎性致死となる。しかし、なぜDNAが蓄積すると貧血がおこるのか、その機構は不明であった。本研究では、その機構を明らかにすることを目的とし、昨年度の研究において、DNaseII欠損マウスでの貧血の原因は、未分解DNAを蓄積して活性化されたマクロファージがIFN-βを産生し、赤芽球の増殖、分化を妨げていたためであることを示した。これに続き本年度は、自己のDNAがマクロファージにIFN-β産生を誘導する分子機構として、微生物由来のパターンを認識して自然免疫を活性化させるTLRシステムの関与を検討した。細菌のDNAを認識するレセプターToll Like Receptor-9(TLR-9)、ウイルスの二本鎖RNAを認識するレセプターTLR-3欠損マウス、あるいはTLRからのシグナルを伝達するアダプター分子Myd88、TRIF欠損マウスとDNaseIIヘテロ欠損マウスをそれぞれ交配し、種々のTLRシステム構成分子とDNaseIIとの二重欠損マウスの作成を試みた。いずれのTLRシステム構成分子とDNaseIIとの二重欠損マウスでも、胎仔肝臓でのIFN-β遺伝子の活性化が依然としてみられ、貧血は改善せずマウスは胎生期で死亡した。従って、既知のTLRシステムは、DNaseII欠損マウスでの、自己DNAが誘導するIFN-βの産生に必須ではないことが明らかとなった。この結果より、DNAを認識して自然免疫を活性化させる、未知の分子機構の存在を示唆できた。 |
| 発表文献 | Okabe, Y., et al.：
"Toll-like receptor-independent gene induction program activated by mammalian DNA escaped from apoptotic DNA degradation."
J.Exp.Med. 202.
1333-1339
(2005)
Yoshida, H.et al.： "Phosphatidylserine-dependent engulfment by macrophages of Nuclei from erythroid precursor cells." Nature 437. 754-758 (2005) |