| 研究課題名 | Wolfram症候群の分子病態と小胞体ストレスによる膵β細胞機能障害 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16390096 |
| 研究代表者 | 谷澤 幸生 (タニザワ ユキオ) 山口大学・大学院・医学系研究科・教授 |
| 研究代表者番号 | 00217142 |
| 研究機関 | 山口大学 研究機関番号：15501 |
| 研究分担者 | 松原 淳
(マツバラ アツシ)
山口大学・医学部附属病院.
講師
(40311815)
湯尻 俊昭 (ユジリ トシアキ) 山口大学・医学部附属病院. 講師 (80346551) 植田 浩平 (ウエダ コウヘイ) 山口大学・保健管理センター. 講師 (50325221) 鶴 政俊 (ツル マサトシ) 山口大学・医学部附属病院. 助手 (20379960) |
| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 病態医化学 研究分野コード：6906 |
| キーワード | 糖尿病 / 小胞体ストレス / 肥満 / インスリン分泌 / Wolfram症候群 |
| 研究概要 | wfs1欠損マウスの膵β細胞はERストレスに脆弱であることが示唆されている。しかし、β細胞障害はマウスの遺伝的背景に依存し、C57BL/6Jを遺伝的背景とするwfs1欠損マウス(C57BL/6J-wfs1^<-1->)の耐糖能異常は軽度にとどまる。そこで軽度の肥満とインスリン抵抗性を持つyellow agoutiマウス(C57BL/6J-A^y)を交配することにより、wfs1欠損agoutiマウスを作出し、インスリン抵抗性負荷時のβ細胞の応答を検討した。wfs1欠損agoutiマウスはagoutiマウス同様軽度に肥満するが、6週齢ですでに約半数で明らかな高血糖を示した。生後16週頃からは全個体でインスリン分泌不全による著明な高血糖を来した。体重は減少に転じ、20週以降にはケトーシスを来した。膵ラ氏島では著しいβ細胞の選択的脱落を認め、アポトーシスを示すTUNEL陽性細胞の出現、活性型caspase-3の発現増加がみられた。残存するβ細胞ではインスリン分泌顆粒の減少と、小胞体の顕著な膨化が電子顕微鏡で観察された。単離ラ氏島のウエスタン解析では、小胞体ストレス応答に関するBip蛋白の発現が野生型マウスと比較し、agoutiマウスやwfs1欠損マウスで増加していたが、wfs1欠損agoutiマウスではさらに顕著であった。これらのことは、wfs1を欠損したβ細胞はERストレスに対する応答異常のために容易にアポトーシスに陥ることを示している。 pioglitazoneの投与により、wfs1欠損agoutiマウスでのβ細胞のアポトーシス、糖尿病の発症はほぼ完全に抑制された。 2型糖尿病患者においても、膵β細胞は緩徐ではあるが進行性に減少してゆく。wfs1欠損agoutiマウスでのβ細胞死のメカニズムをさらに詳細に解析することにより、2型糖尿病の発症、進展との共通メカニズムの解明が期待される。 |
| 発表文献 | Ueda K et al.：
"Endoplasmic Reticulum Stress Induces Wfs1 Gene Expression in Pancreatic β-cells via Transcriptional Activation."
Eur J Endocrinol 153.
167-176
(2005)
Nakamura A et al.： "A novel mutation of WFS1 gene in a Japanese man of Wolfram syndrome with positive diabetes-related antibodies." Diabetes Res Clin Pract (In press). (2006) Nakamori Y et al.： "Myosin motor Myolc and its receptor NEMO/IKK-g promote TNF-a induced serine^<307> phosphorylation of IRS-1." J Cell Biol. (in press). (2006) Muraki K et al.： "Estrogen receptor a regulates insulin sensitivity through IRS-1 tyrosine phosphorylation in mature 3T3-L1 adipocytes." Endocrine J (in press). (2006) 谷澤 幸生 他： "糖尿病の最新医療(先端医療シリーズ32)" 先端医療技術研究所. 390 (2005) |