| 研究課題名 | 神経細胞死におけるVCP蛋白質の機能解析 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16390092 |
| 研究代表者 | 垣塚 彰 (カキヅカ アキラ) 京都大学・大学院・生命科学研究科・教授 |
| 研究代表者番号 | 80204329 |
| 研究機関 | 京都大学 研究機関番号：14301 |
| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 病態医化学 研究分野コード：6906 |
| キーワード | ポリグルタミン / 神経変性疾患 / AAA ATPase / ミスセンス変異 / VCP / IBMPFD / 凝集体形成 |
| 研究概要 | 近年になり、多くの神経変性疾患に共通して、異常蛋白質の蓄積と細胞質の空胞化を伴う神経細胞死が認められることが再認識されるようになり、神経が変性・消失する過程には、似通った分子機構が存在するという考えが広まってきた。その中で、ハンチントン病、Machado-Joseph病(MJD)等の遺伝性神経変性疾患は原因遺伝子内の伸長したCAGリピートが作り出すグルタミンリピート(ポリグルタミン)の凝集によって発症すると考えられるため、「ポリグルタミン病」と呼ばれる。しかし、何故ポリグルタミンが神経細胞変性や細胞死を引き起こすかは十分に解明されていない。我々は、当初より異常タンパク質の蓄積・凝集が神経変性・神経細胞死を引き起こす本体であると考え、神経変性疾患の発症メカニズムの解析を行ってきた。その結果、細胞内で凝集体を形成する過程にAAA ATPase蛋白質の一つp97/VCPのATPase活性が重要な役割を果たすことを明らかにした。すなわち、ATPase活性が低下したVCPを発現させた細胞では、細胞内に凝集体が出来にくくなること、一方、IBMPFD (Inclusion Body Myopathy with Paget disease of bone and Front-temporal Dementia)と呼ばれるVCPのミスセンス変異を原因とする遺伝病では、ミスセンス変異によって、VCPのATPase活性が亢進し、さらにこれらのATPase活性が上昇したVCPを発現させた細胞では、プロテアゾーム阻害やポリグルタミンの発現による細胞内の凝集体形成能が強まっていることを明らかにした。 |
| 発表文献 | Shiraki, T., et al.：
"α,β-unsaturated ketone is a core moiety of natural ligands for covalent binding to peroxisome proliferator-activated recptore γ."
J.Biol.Chem. vol.279.
51376-51385
(2005)
Liao, W.L., et al.： "Retinoid signaling competence and RARbeta-mediated gene regulation in the developing mammalian telencephalon." Dev Dyn. vol.232. 887-900 (2005) Noguchi, M., et al.： "ATPase activity of p97/Valosin-containing protein (VCP) is regulated by oxidative modification of the evolutionally conserved cysteine 522 residue in Walker A motif." J.Biol.Chem. vol.280. 41332-41341 (2005) Wang, Y.A., et al.： "Induction of murine leukemia and lymphoma by dominant negative retinoic acid receptor α." Mol.Carcinog. vol.44. 252-261 (2005) Chou, A.H., et al.： "Polyglutamine-expanded ataxin-3 activates mitochondrial apoptotic pathway by upregulating Bax and downregulating Bcl-xL." Neurobiol Dis. vol.21. 333-345 (2006) Kitami, MI., et al.： "Dominant-negative effect of mutation valosin-containing protein in aggresome formation." FEBS Lett. vol.580. 474-478 (2006) 垣塚 彰： "ポリグルタミン病" 脳神経外科速報 vol.15. 543-549 (2005) 野口昌克, 垣塚 彰： "神経変性疾患と小胞体ストレス" 医学のあゆみ vol.216. 4033-4039 (2006) 垣塚 彰他(編集:森 寿, 真鍋俊也, 渡辺雅彦, 岡野栄之, 宮川 剛)： "脳神経科学 イラストレイテッド 改訂第2版(第7章-6 ポリグルタミン病)" 羊土社. 372 (2006) |