| 研究課題名 | 発生にかかわるWntシグナルによる内分泌代謝・老化調節の解明 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16390091 |
| 研究代表者 | 酒井 寿郎 (サカイ ジュロウ) 東京大学・先端科学技術研究センター・科学技術新興特任教員(特任教授) |
| 研究代表者番号 | 80323020 |
| 研究機関 | 東京大学 研究機関番号：12601 |
| 研究分担者 | 田中 十志也
(タナカ トシヤ)
東京大学・先端科学技術研究センター.
産学官連携研究員・特任助教授
(20396930)
馬郡 健太 (マゴオリ ケンタ) 東京大学・先端科学技術研究センター. 産学官連携研究員・特任研究員 (90361683) |
| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 病態医化学 研究分野コード：6906 |
| キーワード | LRP5 / Wnt signal / insulin / islet / obesity / PDX-1 / SOX6 / very low-density lipoprotein |
| 研究概要 | 1.膵臓のラ氏島はインスリンを分泌する量をダイナミックに変化させることで肥満・インスリン抵抗性に対して代償を行う。これは膵β細胞の代償的過形成、あるいはβ細胞適応とよばれる。この破綻は2型糖尿病にいたる。私たちは、膵β細胞をモデルにWntシグナルや転写因子の寄与を解明した。高脂肪食にて肥満・インスリン抵抗性を誘導したマウスの肥大した膵ラ氏島と普通食のマウスのラ氏島からRNAを抽出し、網羅的解析を行ったところ2個の転写因子が増加、14の転写因子の発現は低下していた。これら全てをMIN6インスリン分泌細胞にレトロウィルスで感染させ機能を解析したところ、その中の一つSOX6がインスリン分泌を減少させ、かつ、細胞の増殖を抑制することを見いだした。この機構として膵β細胞の分化・維持に重要な転写因子PDX1と直接結合し転写を抑制することが明となった。さらにはWnt・βカテニンシグナルのβカテニンと結合し、Wntシグナルを抑制することでサイクリンDやEの転写を抑制し細胞増殖を抑制する機序も明らかにされた。 さらに、高脂肪食負荷マウスの膵ラ氏島ではWnt・βカテニンシグナルのβカテニンの核移行が亢進していることを明らかとした。これらのことはインスリン抵抗性でのβ細胞の抵抗に関与していることを示した。 2.膵β細胞はインスリン分泌を出す重要な内分泌器官である。私たちは、単離ラ氏島に種々の臓器の抽出液、また300に及ぶ天然化合物をラ氏島に処理することによってインスリン分泌を誘導する物質のスクリーニングを行った。この結果、ヘッジホッグシグナルを抑制するシクロパミンやU18666Aなどの物質が膵ラ氏島でインスリン分泌を促進することを発見した。 |
| 発表文献 | Tanaka, T., Sakai, J et al.：
"Dysregulated expression of P1 and P2 promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4alpha in the pathogenesis of human cancer"
J Pathol 6(印刷中).
(2006)
Tachibana, K., Sakai, J et al.： "Gene expression profiling of potential peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) target genes in human hepatoblastoma cell lines inducibly expressing different PPAR isoforms" Nucl Recept 3(3). 1-17 (2005) Iguchi, H., Sakai, J et al.： "SOX6 attenuates glucose-stimulated insulin secretion by repressing PDX1 transcriptional activity and is down-regulated in hyperinsulinemic obese mice" J Biol Chem 280(45). 37669-37680 (2005) Ikeda, H., Sakai, J et al.： "Identification of N-arachidonylglycine, U18666A, and 4-androstene-3, 17-dione as novel insulin Secretagogues" Biochem Biophys Res Commun 333(3). 778-786 (2005) Iwasaki, T., Sakai, J et al.： "Deficiency of the very low-density lipoprotein (VLDL) receptors in streptozotocin-induced diabetic rats : insulin dependency of the VLDL receptor" Endocrinology 146(8). 3286-3294 (2005) Oike Y., Sakai, J.et al.： "Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance" Nature Medicine 11. 400-408 (2005) |