| 研究課題名 | 脂質メディエーターPI3K/PTEN経路による生体機能制御 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16390088 |
| 研究代表者 | 鈴木 聡 (スズキ アキラ) 秋田大学・医学部・教授 |
| 研究代表者番号 | 10311565 |
| 研究機関 | 秋田大学 研究機関番号：11401 |
| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 病態医化学 研究分野コード：6906 |
| キーワード | PTEN / 血管内皮細胞 / 骨格筋細胞 / 脂質 / ホスファターゼ / がん / 血管新生 / 血糖 |
| 研究概要 | PTENは主にホスホイノシチド-3,4,5-3リン酸(PIP3)を主な基質とするホスファターゼで、PI3キナーゼの作用を負に制御する。 平成17年度にはPTENを血管内皮細胞特異的にヘテロ欠損させると、血管新生因子に対して感受性が高まり、腫瘍血管新生が亢進し、腫瘍の進展速度が加速することから、PTENのヘテロ欠損したヒトCowden病などでは、腫瘍易形成性であることのみならず、一旦腫瘍が形成されると、腫瘍血管新生が高まるために、腫瘍の進展が加速する危険性を明らかにすることができた。また血管内皮細胞特異的にヘテロ欠損させると、種々の血管新生因子や、その受容体の発現異常をひきおこし、血管内皮細胞に壁細胞や血管平滑筋細胞がうまく集積できず、マウスは血管のリモデリング異常のために、出血を起こし、全例胎生致死であった。このように血管内皮細胞の形態形成にPTENは必須であることを見出した。さらに我々は、PI3Kα(p85α)やPI3Kγ(p110γ)欠損によつて、PTEN欠損による発現形を部分的に回復させることができることから、これらPI3Kアイソタイプ特異的な阻害剤が腫瘍血管を標的とする治療に奏功する可能性を示すことができた。 さらに、骨格筋特異的なPTEN欠損は、インスリンの作用を増強させるために、II型糖尿病モデルマウスにおける高血糖を改善させることから、今後PTEN経路を標的とする治療方法がヒトII型糖尿病の治療に奏功する可能性を示すことができた。 |
| 発表文献 | Begum M et al.：
"Neonatal estrogen exposure suppress PTEN-related endometrial carcinogenesis in recombinant mice"
LABORATORY INVESTIGATION 86(3).
286-296
(2006)
Hamada K et al.： "The PTEN/PI3K pathway governs normal vascular development and tumor angiogenesis" GENES AND DEVELOPMENT 19(17). 2054-2065 (2005) Sasaki J et al.： "Regulation of anaphylactic responses by phosphatidylinositol phosphate kinase type I alpha." JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE 201(6). 859-870 (2005) Wijesekara N et al.： "Muscle-specific Pten deletion protects against insulin resistance and diabetes." MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 25(3). 1135-1145 (2005) 堀江泰夫ら： "生活習慣と肝臓病:診断と治療の進歩〜非アルコール性脂肪'性肝炎〜NASHの病態解明(実験モデルからのレッスン)" 日本内科学雑誌 95(1). 57-65 (2006) 佐々木雄彦ら： "ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸のコンパートメント化" 細胞工学 24(6). 607-611 (2005) 佐藤亘ら： "非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)とPTEN遺伝子" 日本臨床 63(8). 1475-1483 (2005) 渡邊純夫ら： "非アルコール性脂肪性肝炎-脂肪肝を発症する遺伝子変異マウスを用いた機序の解析-" 最新医学 60(4). 54-66 (2005) 片岡 英ら： "非アルコール性脂肪性肝炎モデル動物としての肝細胞特異的PTEN欠損マウス" BIO Clinica 20(13). 1213-1217 (2005) 渡辺純夫ら： "生活習慣病と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)〜肝の脂肪化と発癌〜" Progress in Medicine 25(6). 1651-1656 (2005) 河原崎哲ら： "PTEN欠損マウスによる疾患モデルマウス" 分子細胞治療 4(2). 151-156 (2005) 堀江泰夫ら： "脂肪肝から肝がんへ…NASHの新展開" 日本内科学雑誌 94(5). 990-998 (2005) 堀江泰夫ら： "NAFLDの成因・NASH病変を呈する遺伝子改変マウスにおける肝発癌機構" 細胞工学 37(9). 352-356 (2005) 佐々木雄彦ら： "細胞遊走ホスホイノシタイド動態の遺伝子学的解析" 脂質生化学研究 47. 39-42 (2005) 鈴木聡ら： "発がんの分子機構と防御" 東大出版会. 197 (2006) 佐々木雄彦ら： "再生医療のための分子生物学" 幹細胞のシグナル伝達〜PI3/Akt〜. 250 (2006) |