| 研究課題名 | Wntシグナリングと生活習慣病 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16390087 |
| 研究代表者 | 山本 徳男 (ヤマモト トクオ) 東北大学・加齢医学研究所・教授 |
| 研究代表者番号 | 30192412 |
| 研究機関 | 東北大学 研究機関番号：11301 |
| 研究分担者 | 稲垣 洋介
(イナガキ ヨウスケ)
東北大学・加齢医学研究所.
助手
(60400412)
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| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 病態医化学 研究分野コード：6906 |
| キーワード | Wnt / コレステロール / 高脂血症 / LRP5 / 耐糖能異常 / 2型糖尿病 |
| 研究概要 | 低密度リポ蛋白(LDL)受容体ファミリー蛋白(LRP)ファミリーの1つであるLRP5を欠損するマウスは、ヒトの中高年の多くに見られる高脂血症や型糖尿病、骨粗こつ症を発症させることを明らかになりました。また、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌が、LRP5のリガンドであるWntにより増強されることを示し、コレステロールやグルコース、骨代謝を含む種々の細胞応答においてLRP5/Wntシグナリング系が重要な役割を担う可能性を示しました。Wnt/LRP5シグナリングにより仲介されるコレステロール代謝やインスリン分泌のメカニズムをゲノム機能学的に明らかにすることにより、糖尿病や高脂肪血症、骨代謝異常の治療への応用することが可能です。 コレステロールや糖代謝におけるLRP5/Wntシグナリング系を明らかにするために、Wntの精製を行いました。Wntを大量に発現する細胞を樹立して、培地よりWntタンパクを部分精製し、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌増強がベータカテニンの安定化を伴う古典的カノニカル経路ではなく、非カノニカルな経路により担われる可能性を示しました。 また、東京大学先端研の酒井教授のグループと共同で、絶食時におけるケトン体代謝に重要なアセチルCoA合成酵素が転写因子KLF15により制御されることを示しました。さらに、耐糖能異常の代償機溝に転写因子SOX6が関与していることを示しました。高脂肪食や遺伝的肥満マウスではSOX6がダウンレギュレーションを受けることにより、インスリン分泌が増加し、結果的に高インスリン血しょうを引き起こす可能性を示しました。 |
| 発表文献 | Iguchi H., et al.：
"SOX6 attenuates glucose-stimulated insulin secretion by repressing PDX1 transcriptional activity and is down-regulated in hyperinsulinemic obese mice."
J Biol Chem 280(45).
37669-37680
(2005)
Ikeda Y., et al.： "Identification of N-arachidonylglycine, U18666A, and 4-androstene-3,17-dione as novel insulin Secretagogues." Biochem Biophys Res Commun 333(3). 778-786 (2005) Iwasaki T., et al.： "Deficiency of the very low-density lipoprotein (VLDL) receptors in streptozotocin-induced diabetic rats : insulin dependency of the VLDL receptor." Endocrinology 146(8). 3286-3294 (2005) |