| 研究課題名 | 脂肪細胞特異的キナーゼ(SIK2)の糖尿病への関与とその利用 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15790150 |
| 研究代表者 | 竹森 洋 (タケモリ ヒロシ) 大阪大学・医学系研究科・助教授 |
| 研究代表者番号 | 90273672 |
| 研究機関 | 大阪大学 研究機関番号：14401 |
| 研究種目 | 若手研究(B) 研究種目コード：260 |
| 研究分野[3] | 医化学一般 研究分野コード：6905 |
| キーワード | cAMP / 転写 / CREB / リン酸化 |
| 研究概要 | cAMP-PKA系路は多くの遺伝子の発現を調節することが知られている。その遺伝子発現調節にはCREBと呼ばれる転写因子が重要な役割を担っている。塩誘導性キナーゼ2(SIK2)は高塩食を処理したラットの副腎皮質に特異的に誘導されるキナーゼSIK1の脂肪細胞特異的アイソフォームと単離した。SIK2はSIK1同様に、PKAで活性化されるCREB依存的遺伝子発現を負に制御することが明らかとなった。SIK1の細胞内局在の検討から、SIK1は核でCREB抑制を発揮することが示唆された。また、PKAはSIK1をリン酸化することでSIK1を核から細胞質へ排出する作用を有し、この機構によりCREB依存的な遺伝子の時間特異的発現調節がなされているものと予想された。しかし、SIK1の核内移行シグナルの同定とそのシグナルを破壊することで、絶えず細胞質に止まるSIK1変異体の解析や、SIK2も絶えず細胞質に止まりながらPKAリン酸化依存的にCREBを調節する事実からから、SIKは細胞質からもCREBを抑制可能であり、細胞内SIK基質が核と細胞質を行き来することで、SIKのシグナルを核内へ伝えることが示唆された。細胞内SIK基質を検索したとこと、TORCと呼ばれる新しいグループに属するCREB特異的転写共役因子であった。SIKによるTORCのリン酸化はTORCへ14-3-3を呼び込むと共に、TORCを核外へと排出することでCREBを抑制し、CREB依存的遺伝子の発現を負に調節することが明となった。さらに、脂肪細胞へのSIK2アデノウイルス導入やSIK2遺伝子変異マウスの解析から、SIK2を介した、TORC制御が脂質代謝に関与することが示された。さらに、TORCリン酸化を指標としたSIK2アッセイ系の樹立に成功し。CREB活性化剤のスクリーニングにも応用した。 |
| 発表文献 | Katoh Y et al.：
"Salt-inducible kinase-1 represses cAMP response element-binding protein activity both in the nucleus and in the cytoplasm."
Eur J Biochem 271.
4307-4319
(2004)
Screaton RA et al.： "The CREB coactivator TORC2 functions as a calcium- and cAMP-sensitive. coincidence detector" Cell 119. 61-74 (2004) Katoh Y et al.： "Salt-inducible kinase (SIK) isoforms : their involvement in steroidogenesis and adipogenesis." Mol Cell Endocrinol. 217. 109-112 (2004) Min L et al.： "Characterization of the adrenal-specific antigen IZA (inner zone antigen) and its role in the steroidogenesis" Mol Cell Endocrinol. 217. 143-148 (2004) |