| 研究課題名 | Hypoxia inducible factorによる細胞接着の亢進機序の解明 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15590263 |
| 研究代表者 | 神奈木 玲児 (カンナギ レイジ) 愛知県がんセンター(研究所)・分子病態学部・部長 |
| 研究代表者番号 | 80161389 |
| 研究機関 | 愛知県がんセンター(研究所) 研究機関番号：83901 |
| 研究分担者 | 八尾村 多佳朗
(ヤオムラ タカアキ)
愛知県がんセンター(研究所)・分子病態学部.
リサーチレジデント 金森 審子 (カナモリ アキコ) 愛知県がんセンター(研究所)・分子病態学部. 研究員 (00261173) 田口 修 (タグチ オサム) 愛知県がんセンター(研究所)・分子病態学部. 室長 (00142167) |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 医化学一般 研究分野コード：6905 |
| キーワード | 低酸素誘導因子(HIF) / 細胞接着分子 / DNAマイクロアレイ / セレクチン / インテグリン / シンデカン / フィブロネクチン / 血管内皮 |
| 研究概要 | 細胞接着が多くの疾患の病態生理に深く関連していることはよく知られている。我々はこれまで悪性細胞の細胞接着分子の機能亢進とその機序を検索してきたが、その過程で低酸素条件下での培養が細胞接着を強く促進することを見いだした。低酸素条件下での培養による細胞応答の変化は、広く糖尿病、腎疾患、動脈硬化、癌などの悪性疾患、虚血性脳および心疾患や臓器移植をはじめとする外科手術など血管に関連する多くの疾患において病態生理の根幹のひとつとなっている。血管内皮の細胞接着もまたこれらの疾患と深い関連性がある。そこで本研究では、低酸素条件下での培養で誘導される細胞接着能の亢進の機序を研究することを目的とした。糖転移酵素、トランスポーター、糖分解遺伝子など糖鎖関連遺伝子1000以上を含むDNAマイクロアレイに加えて、70種の遺伝子についてRT-PCRを行い、低酸素条件下での培養で転写が誘導される遺伝子を検索した。その結果、FUT7,ST3O,UGT1およびGLUT1遺伝子の発現が低酸素下で誘導されることが見いだされた。これらの遺伝子はいすれも血管内皮の細胞接着分子セレクチンに特異的に結合する糖鎖リガンドであるシアリルルイスa糖鎖やシアリルルイスx糖鎖の合成を導く遺伝子であった。これらの遺伝子の転写が誘導された結果、低酸素条件下での培養により血管内皮への細胞接着が強く促進された。また、低酸素条件下での培養では、SDC4やITGA5遺伝子の発現も強く誘導された。これらの遺伝子はフィブロネクチンへの接着に深く関与するものであり、そのためこれらの遺伝子の転写が誘導された結果、低酸素条件下での培養によりフィブロネクチンへの細胞接着が強く促進された。さらに糖鎖の合成にかかわる数個の遺伝子の発現が低酸素により誘導されることが見いだされ、それに対応した細胞表層の糖鎖変化が見いだされた。これらの遺伝子誘導の背景には転写因子HIFがあるが、その転写誘導には、HIFのみで活発に誘導されるものと、HIFと他の転写因子の共同作用によって誘導されるものが見いだされた。 |
| 発表文献 | Koike T., et al.：
"Hypoxia induces adhesion molecules on cancer cells-a missing link between Warburg effect and induction of selectin ligand carbohydrates."
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101.
8132-8137
(2004)
Kannagi R., et al.： "Molecular mechanism for cancer-associated induction of sialyl Lewis X and sialyl Lewis A expression - the Warburg effect revisited." Glycoconjugate J. 20. 353-364 (2004) Kannagi R., et al.： "In search of the carbohydrate structures on CD44 critical for hyaluronic acid binding - roles of sialylation and sulfation." Trends Glycosci Glycotechnol 16. 211-223 (2004) Kannagi R., et al.： "Carbohydrate-mediated cell adhesion in cancer metastasis and angiogenesis." Cancer Sci. 95. 377-384 (2004) Kakizaki, I., et al.： "A novel mechanism for the inhibition of hyaluronan biosynthesis by 4-methylumbelliferone." J Biol Chem 279. 33281-33289 (2004) Hirata, T., et al.： "Human PSGL-1 interacts with the skin-associated chemokine CCL27 via sulfated tyrosines at the PSGL-1 amino terminus." J Biol Chem 279. 51775-51782 (2004) |