| 研究課題名 | 神経細胞の機能維持・分化におけるAPG-ユビキチン様修飾システムの役割 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15590254 |
| 研究代表者 | 谷田 以誠 (タニダ イセイ) 順天堂大学・医学部・講師 |
| 研究代表者番号 | 30296868 |
| 研究機関 | 順天堂大学 研究機関番号：32620 |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 医化学一般 研究分野コード：6905 |
| キーワード | オートファジー / ユビキチン様修飾システム / ATG/APG遺伝子 / MAP-LC3 / GABARAP / GATE-16 / 第3の細胞死 / 神経細胞分化 |
| 研究概要 | これまで、高等動物におけるオートファジーの分子機構、特にユビキチン様ATG修飾システムを中心に研究を展開してきた。この修飾システムの鍵酵素であるATG7遺伝子のコンディショナルノックアウトマウスの作成に成功した。まずオートファジー研究がさかんな肝臓において、肝臓特異的にATG7遺伝子を欠失させると、顕著な肝肥大がおこり、肝炎の発生および生存率の低下が認められた。次に、脳特異的にATG7遺伝子を欠失させたマウスを作成し、顕著な症状が認められていることから、脳・神経系におけるオートファジーの重要性を示す研究に発展することが期待される。平行して、ヒトAtg4Bが、3つのAtg8ホモログ、LC3,GABARAP, GATE-16の前駆体を基質とした特殊なシステインプロテアーゼであるとともに、LC3-リン脂質結合体およびGABARAP-リン脂質結合体からリン脂質を切り離す脱脂質化酵素である事(J.Biol.Chem,2004a)、ヒトLC3/MAP1LC3BがラットLC3同様の真正のモディファイアーである事(J.Biol.Chem.2004b)、さらにGATE-16に相互作用する新規E1様酵素が関与する、まったく新規のUb1システムの発見(ENBO J 2004)、LC3のNMR構造解析(J Biochem NMR 2004)、オートファジーにおけるrab7の機能(J Cell Sci 2004)、GABARAPとGATE-16の修飾型がラット組織内でLC3修飾型と分布を異にすること(Intl J Biochem Cell Biol 2004)も明らかにした。今後、脳特異的Atg7ノックアウトマウスを用いて、神経変性疾患とオートファジーの関連を明らかにしていきたい。 |
| 発表文献 | Tanida et al.：
"HsAtg4B/HsApg4B/autophagin-1 cleaves the carboxyl termini of three human Atg8 homologues and delipidates microtubule-associated protein light chain 3- and GABA_A receptor-associated protein-phospholipid conjugates."
Journal of Biological Chemistry 279・35.
36268-36276
(2004)
Jager et al.： "Role for Rab7 in maturation of late autophagic vacuoles" Journal of Cell Science 117・20. 4837-4848 (2004) Tanida et al.： "Human LC3/MAP1LC3B is cleaved at its carboxyl terminal Met^<121> to expose Gly^<120> for lipidation and targeting to autophagosomal membranes" Journal of Biological Chemistry 279・46. 47704-47710 (2004) Kouno et al.： "^1H, ^<13>C, and ^<15>N resonance assignments of human microtubule-associated protein light chain-3." Journal of Biomolecular NMR 29・3. 415-416 (2004) Tanida et al.： "LC3 conjugation system in mammalian autophagy" International Journal of Biochemistry and Cell Biology 36・12. 2503-2518 (2004) Komatsu et al.： "novel protein-conjugating system for Ufm1, a ubiquitin-fold modifier" EMBO Journal 23・9. 1977-1986 (2004) Ueno et al.(Klionsky Eds)： "Autophagy (Chapter 22: Autophagy and Neuromuscular Diseases)" LANDES BIOSCIENCE. 309 (2004) |