| 研究課題名 | APSノックアウトマウスを用いたインスリンシグナル伝達機構の解明 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15590249 |
| 研究代表者 | 岸 和弘 (キシ カズヒロ) 徳島大学・分子酵素学研究センター・助教授 |
| 研究代表者番号 | 70284320 |
| 研究機関 | 徳島大学 研究機関番号：16101 |
| 研究分担者 | 蛯名 洋介
(エビナ ヨウスケ)
徳島大学・分子酵素学研究センター.
教授
(00112227)
小畑 利之 (オバタ トシユキ) 徳島大学・分子酵素学研究センター. 助教授 (40325296) 湯浅 智之 (ユアサ トモユキ) 徳島大学・分子酵素学研究センター. 助手 (50304556) |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 医化学一般 研究分野コード：6905 |
| キーワード | インスリン受容体 / ユビキチン化 / internalization / APS |
| 研究概要 | インスリンは代謝調節、細胞増殖因子として生体必須のホルモンであり、細胞膜に存在するインスリンレセプターと結合することにより作用を発現する。インスリン結合により活性化されたインスリンレセプターチロシンキナーゼはIRS-1をはじめ、多くの基質をチロシンリン酸化し、シグナルを伝達する。APS(Adapter protein containing a PH and SH2 domain)もまた、インスリン刺激により短時間で強くリン酸化される基質の一つであるが、その作用機作は明らかでない。 申請者らは、APSのインスリン作用に対する役割を、APSノックアウトマウスを用い検討した。空腹時、絶食時とも血糖値に差はなかったが、ipITT(腹腔内インスリン負荷試験)を行なうとAPSノックアウトマウスは対照に比較してより大幅な血糖値の低下が見られた。また、グルコースクランプ法により、ノックアウトマウスはインスリン感受性の亢進が明らかとなった。従ってノックアウトマウスは少ないインスリン量で血糖値の低下を引き起こし、またインスリン量が少なくても正常な血糖レベルを維持していることが分かった。APSはCblと結合して、レセプターのユビキチン化とレセプターの代謝に関係している可能性があるが、ノックアウトマウスのインスリンレセプター量は正常マウスのそれと変わりがなかった。 本研究から、APSノックアウトによってインスリン感受性が増強されることが明らかとなった。そしてインスリン受容体はAPS依存的にモノユビキチン化、またはマルチユビキチン化されている事を発見した。そしてそのユビキチン化によりインスリン受容体のinternalizationが促進されている事を明らかにした。 |
| 発表文献 | Tomoyuki Yuasa：
"Platelet-derived growth factor stimulates glucose transport in skeletal muscles of transgenic mice specifically expressing PDGF receptor in the muscle, but does not affect blood glucose levels"
Diabetes 53.
2776-2786
(2004)
Yoshiko Kanezaki： "KATP Channel Knockout Mice with transgenic Mice Expressing a Dominant-Negative Form of Human Insulin receptor have Glucose Intolerance but not Diabetes" Endocrine J. 51・2. 133-144 (2004) |