| 研究課題名 | 膜結合型増殖因子HB-EGF-カルボキシ末端の新規シグナリング-遺伝子転写抑制解除の分子機構- |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15390097 |
| 研究代表者 | 東山 繁樹 (ヒガシヤマ シゲキ) 愛媛大学・医学部・教授 |
| 研究代表者番号 | 60202272 |
| 研究機関 | 愛媛大学 研究機関番号：16301 |
| 研究分担者 | 森本 千恵
(モリモト チエ)
愛媛大学・医学部.
助手
(10332826)
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| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 医化学一般 研究分野コード：6905 |
| キーワード | HB-EGF / Shedding / Transcriptional repressor / PLZF / EGF family / metalloprotease / gene regulation |
| 研究概要 | HB-EGFのプロセシング後に細胞膜表面に残るHB-EGF-Cは速やかに核に移行し、転写リプレッサーPLZFに結合して、PLZFの核外くみ出しの反応を誘導する。これにより、PLZFにより転写抑制を受けていた遺伝子郡の発現抑制が解除され、転写が誘導されることをこれまでに明らかにしてきた。本年度は、初代培養ヒト表皮ケラチノサイトの細胞周期においてHB-EGF-CとPLZFの局在がどのように変化するかをLaser Scanning Cytometerを用いて解析した。その結果、HB-EGF-CはG1 lateに産生され、S, G2期に核に局在し、これに呼応してPLZF S, G2期に細胞質に移行することを明らかにした。これにより、HB-EGFとPLZFの発現が認められる細胞ではHB-EGFのプロセシングとC-末端シグナルが細胞周期の進行に大きく関与している可能性を示した。 一方、HB-EGF-Cの標的とする転写リプレッサーがPLZFにとどまるか否かについて検討した結果、BCL-6,BAZFを含むPLZF様転写リプレッサーの複数がHB-EGF-Cと相互作用し、これによって細胞内局在を変化させることを明らかにした。 以上のことから、HB-EGFのプロセシングは増殖因子としての細胞外ドメインを放出するのみならず、細胞内にシグナルを伝達するHB-EGF-Cを産生する反応でもあり、細胞周期制御に関与することを示唆した。また、HB-EGF-CはPLZFのみならず複数の転写リプレッサーを制御し、細胞増殖を多角的に制御するシグナル分子であることを示した。 |
| 発表文献 | Sahin, U. et al.：
"Distinct roles for ADAM10 and 17 in ectodomain shedding of six EGFR-ligands"
J.Cell Biol 164.
769-779
(2004)
Shintani, Y. et al.： "Overexpression of ADAM9 in non-small cell lung cancer correlates with brain metastasis" Cancer Res. 64. 4190-4196 (2004) Nakano, N. et al.： "N-terminal region of NTAK/neuregulin-2 isoforms has an inhibitory activity of angiogenesis." J.Biol.Chem. 279. 11465-11470 (2004) Tanaka, M. et al.： "ADAM-binding protein Eve-1 is required for ectodomain shedding of EGF receptor ligands" J.Biol.Chem. 279. 41950-41959 (2004) Toki, F. et al.： "Ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF like growth factor and subcellular localization of the C-terminal fragment in a cell cycle" J.Cell.Physiol. 202. 839-848 (2005) Shirakata, Y. et al.： "Heparin-binding EGF-like growth factor is essential for keratinocyte migration in skin wound heaking" J.Cell Scienc (in press). |