| 研究課題名 | 2時間を区切る新たな生物時計Hes1およびHes7の分子解析 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15209012 |
| 研究代表者 | 影山 龍一郎 (カゲヤマ リヨウイチロウ) 京都大学・ウイルス研究所・教授 |
| 研究代表者番号 | 80224369 |
| 研究機関 | 京都大学 研究機関番号：14301 |
| 研究種目 | 基盤研究(A) 研究種目コード：300 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 医化学一般 研究分野コード：6905 |
| キーワード | Hes7 / 生物時計 / オシレーション / 体節形成 / ネガティブ フィードバック / bHLH因子 / 2時間周期 / Hes1 |
| 研究概要 | 発生過程を制御する生物時計の実体は永らく不明であった。最近、我々はbHLH型転写抑制因子Hes1およびHes7が2時間を刻む生物時計として機能することを明らかにした。Hes1およびHes7はネガティブフィードバックを介して自律的に2時間周期で発現変動(オシレーション)を示した。また、このオシレーションは dp(t)/dt=am(t-T_p)-bp(t) dm(t)/dt=k/[1+{p(t-T_m)}^2/p_o^2]-cm(t) という数式でシミュレーションされた。この数式モデルはHes蛋白が2量体を形成しネガティブフィードバックを行うことを元にしているが、オシレーションの持続にはHes蛋白が不安定であることが必須である。Hes蛋白の半減期は約20分であるが、この数式モデルでは半減期が30分になるとオシレーションは数回起こった後、消失することが予想された。これを実験で確かめるためHes7蛋白の半減期が約30分になる変異マウスを作製したところ、予想通り、Hes7オシレーションは3〜4回起こった後、消失した。以上の結果は、数式モデルがHesのオシレーションをよく説明することを示している。 次に、体節形成過程以外でのHesのオシレーションの意義を探るために、血清刺激をした線維芽細胞から経時的にRNAを抽出し、発現変動する遺伝子をマイクロアレー法によって網羅的に探索した。その結果、Hes1と同じ位相で発現変動する遺伝子や2時間周期だがHes1とは異なる位相で発現変動する遺伝子が存在することがわかった。これらの解析から、体節形成過程以外でのHesのオシレーションの意義が明らかになることが期待される。 |
| 発表文献 | Hirata, H. et al.：
"Instability of Hes7 protein is critical for the somite segmentation clock."
Nature Genet. 36.
750-754
(2004)
Miyoshi, G. et al.： "Identification of a novel bHLH gene, Heslike, and its role in GABAergic neurogenesis." J. Neurosci. 24. 3672-3682 (2004) Hatakeyama, J. et al.： "Hes genes regulate size, shape and histogenesis of the nervous system by control of the timing of neural stem cell differentiation." Development 131. 5539-5550 (2004) Akagi, T. et al.： "Requirement of multiple bHLH genes for retinal neuronal subtype specification" J. Biol. Chem. 279. 28492-28498 (2004) Takatsuka, K. et al.： "Roles of the bHLH gene Hes1 in retinal morphogenesis." Brain Res. 1004. 148-155 (2004) Sumazaki, R. et al.： "Conversion of biliary system to pancreatic tissue in Hes1-deficient mice." Nature Genet. 36. 83-87 (2004) |