| 研究課題名 | 炎症反応におけるプリン受容体シグナリングによる制御機構の解明 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16590201 |
| 研究代表者 | 松岡 功 (マツオカ イサオ) 福島県立医科大学・医学部・助教授 |
| 研究代表者番号 | 10145633 |
| 研究機関 | 福島県立医科大学 研究機関番号：21601 |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | 血管内皮細胞 / マクロファージ / P2受容体 / ATP / インターフェロンーγ / シクロオキシゲナーゼ2 / プロスタグランジンE2 / エクトヌクレオチダーゼ |
| 研究概要 | 血管内皮細胞にインターフェロン(IFN)-γを作用させるとATPによる細胞内Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>]i)上昇反応の著明な亢進が認められた。このIFN-γの作用は内皮細胞P2X_4受容体の発現亢進および細胞外ATP分解酵素であるNucleoside triphosphate diphosphatase (NTPDase)1の発現を低下に起因することが明らかになった。一方、内皮細胞をATPで刺激すると著明なプロスタグランジン合成酵素COX2の発現誘導が認められた。ATPと同様に[Ca^<2+>]Iを上昇させるUTPは、COX2発現を亢進させなかった。また、種々のP2アゴニストおよびアンタゴニストの作用から、ATPの作用を媒介する受容体の性質はP2X_4受容体の薬理学的性質と一致していた。さらに、P2X_4受容体機能を亢進させるイヴァメクチンは、ATPによるCOX2の発現誘導を増大させ、IFN-γ処理によりP2X_4受容体の発現を上昇させた細胞でもATPによるCOX2の発現誘導が増大していた。以上の結果からATPによるCOX2の発現誘導はP2X4受容体を介した反応であると考えられた。この結果は、炎症局所の血管床では、細胞外ATP濃度が上昇し、発現が亢進したP2X_4受容体を介してCOX2の誘導が起こり、プロスタグランジン産生が亢進する可能性を示唆している。一方、炎症部位で血管内皮細胞に接着、浸潤し、免疫反応を媒介するマクロファージでは、IFN-γおよびPGE_2によりNTPDase1発現が亢進した。また、ATPに対するマクロファージの遊走能がIFN-γおよびPGE_2により亢進することが認められた。以上の結果から、炎症性サイトカインは内皮細胞やマクロファージの細胞外ATP分解酵素の発現を細胞特異的に調節し、細胞外ATPの濃度勾配を形成してマクロファージの生理機能発現に関与すると考えられた。 |
| 発表文献 | MATSUOKA Isao, TANG Yan, ONO Tomoyuki, KIMURA Junko：
"Interferon-γ increases extracellular ATP hydrolysis through up-regulation of ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 in J774 murine macrophages"
J.Pharmacol.Sci 100.
105P
(2005)
Shikama, Y, Shichishima T, Matsuoka, I, Jubinsky PT, Sieff CA, Maruyama Y： "Accumulation of an intron-retained mRNA for granulocyte macrophage-colony stimulating factor receptor common β chain in neutrophils of myelodysplastic syndromes" J.Leukocyte Biology 77. 811-881 (2005) Maeda Sachiko, Matsuoka Isao, Iwamoto Takahiro, Kurose Hitoshi, Kimura Junko： "Down-regulation of Na^+/Ca^<2+> exchanger by fluvastatin in rat cardio-myoblast H9c2 cells : Involvement of RhoB in Na^+/Ca^<2+> exchanger mRNA stability" Mol.Pharmacol. 68・2. 414-420 (2005) Ohkawara H, Ishibashi T, Sakamoto T, Sugimoto K, Nagata K, Yokoyama K, Sakamoto N, Kamioka M, Matsuoka I, Fukuhara S, Sugimoto N, Takuwa Y, Maruyama Y： "Thrombin-induced rapid geranylgeranylation of RhoA as an essential process for RhoA activation in endothelial cells." J Biol Chem 280・11. 10182-10188 (2005) |