| 研究課題名 | 糖尿病性微小血管障害での新規MAPキナーゼ、BMK1の生理的役割の解明と分子創薬 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16590195 |
| 研究代表者 | 吉栖 正典 (ヨシズミ マサノリ) 奈良県立医科大学・医学部・教授 |
| 研究代表者番号 | 60294667 |
| 研究機関 | 奈良県立医科大学 研究機関番号：24601 |
| 研究分担者 | 玉置 俊晃
(タマキ トシアキ)
徳島大学・大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部.
教授
(80179879)
土屋 浩一郎 (ツチヤ コウイチロウ) 徳島大学・大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部. 助教授 (70301314) 香美 祥二 (カガミ ショウジ) 徳島大学・大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部. 教授 (00224337) 兼松 康久 (カネマツ ヤスヒサ) 徳島大学・大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部. 助手 (90363142) |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | MAPキナーゼ / Big MAP kinase 1 / 糖尿病性微小血管障害 / OLETFラット / Cuff injury / 血小板由来増殖因子 / SHP-2 / Gab1 |
| 研究概要 | 新しいMitogen-Activated Protein (MAP)キナーゼである、Big MAP kinase 1(BMK1)の糖尿病性微小血管障害における役割について、in vivoでの実験と培養ラット大動脈平滑筋細胞(RASMC)を用いたin vitroの実験で検討した。 1)マウスの左大腿動脈周囲にポリエチレンカフを留置し、炎症性血管障害モデルマウスを作成してBMK1の活性化を検討した。カフ留置による障害血管では新生内膜の肥厚が認められ、同部位では対照群と比べてBMK1の活性が高いことが確認された。 2)RASMCにおいて、アルドステロンの刺激により濃度依存的なBMK1の活性化が認められ、硬質コルチコイド受容体拮抗薬のエプレレノンによってBMK1の活性化が阻害された。 3)BMK1の上流にあるMEK5を遺伝子抑制するとBMK1の活性化は完全に阻害され、アルドステロン刺激によるRASMCの増殖は約50%抑制された。 4)RASMCにおいて、血小板由来増殖因子(PDGF)の刺激により濃度依存的なBMK1の活性化が認められた。また、PDGF刺激によりアダプター蛋白Gab1とチロシンフォスファターゼSHP-2のリン酸化と結合が増加していた。PDGF刺激によりSHP-2の脱リン酸化酵素活性は上昇しており、酵素不活性のSHP-2-C/S変異体導入細胞をPDGFで刺激した場合、BMK1の活性化が有意に抑制されていた。 5)MEK5をadenovirus vectorにより遺伝子抑制するとBMK1の活性化は完全に阻害され、PDGF刺激によるRASMCの遊走は約25%抑制された。 以上の結果より、糖尿病や炎症による血管障害ではBMK1の活性が上昇しており、in vitroの実験でもそれは裏付けられた。本研究でBMK1およびその関連分子は糖尿病性微小血管障害の分子創薬ターゲットになりうる可能性が示された。 |
| 発表文献 | Nishiyama Aほか：
"Involvement of aldosterone and mineralocorticoid receptors in rat mesangial cell proliferation and deformability."
Hypertension 45・4.
710-716
(2005)
Izawa Yほか： "ERK1/2 activation by angiotensin II inhibits insulin-induced glucose uptake in vascular smooth muscle cells" Exp. Cell Res 308・2. 291-299 (2005) Ikeda Yほか： "Androgen Receptor Gene Knockout Male Mice Exhibit Impaired Cardiac Growth and Exacerbation of Angiotensin II-induced Cardiac Fibrosis." J. Biol. Chem 280・33. 29661-29666 (2005) Ishizawa Kほか： "Aldosterone Stimulates Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation Via Big Mitogen-Activated Protein Kinase 1 Activation." Hypertension 46・4. 1046-1052 (2005) Fujita Yほか： "Transactivation of fetal liver kinase-1/kinase-insert domain-containing receptor by lysophosphatidylcholine induces vascular endothelial cell proliferation." Endocrinology 147・3. 1377-1385 (2006) Kondo Sほか： "Addition of the Antioxidant Probucol to Angiotensin II Type I Receptor Antagonist Arrests Progressive Mesangioproliferative Glomerulonephritis in the Rat." J. Am. Soc. Nephrol 17・3. 783-794 (2006) 吉栖 正典 ほか： "酸化ストレスナビゲーター、エブセレン" メデイカルレビュー社. 331 (2005) |