| 研究課題名 | 酸化LDL受容体LOX-1の酸化ストレス関連生体応答における意義 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16390070 |
| 研究代表者 | 沢村 達也 (サワムラ タツヤ) 国立循環器病センター(研究所)・脈管生理部・部長 |
| 研究代表者番号 | 30243033 |
| 研究機関 | 国立循環器病センター(研究所) 研究機関番号：84404 |
| 研究分担者 | 山口 三郎
(ヤマグチ サブロウ)
国立循環器病センター(研究所)・脈管生理部.
室長
(00182436)
中野 厚史 (ナカノ アツシ) 国立循環器病センター(研究所)・脈管生理部. 室員 (90217787) |
| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | 酸化LDL受容体 / LOX-1 / 酸化LDL / 血管内皮細胞 / 動脈硬化 / 内膜増殖 |
| 研究概要 | 我々は、酸化LDLの作用による血管内皮細胞の変化が引き金となり動脈硬化を進行させるとの仮説の検証を目的として、新しい酸化LDL受容体LOX-1を発見することに成功した。その後の研究により酸化ストレスと密接に関連するような疾患において何らかの役割を果たしている可能性が示唆された。本研究では、病態モデル動物の解析により、酸化ストレス関連疾患におけるLOX-1の意義を明らかにすることを目的とした。 (1)ラットの頚動脈内膜をバルーンカテーテルにより擦過し、その後の内膜肥厚の過程におけるLox-1の意義をまず検討した。RT-PCR法、免疫組織化学により検討すると、LOX-1の発現はバルーン障害直後から亢進し、早期には中膜平滑筋に、内膜平滑筋の増殖が見られるようになってからは内膜でも発現が見られるようになった。さらに、2週間後には再生した内膜内皮細胞に強い発現が見られた。この系に抗LOX-1抗体を投与すると、中膜の平滑筋層の厚みには変化が見られなかったが、内膜の増殖は有意に抑制された。また、この際に、白血球の浸潤や、酸化ストレスも抗LOX-1抗体により抑制されていることが明らかとなった。これらのことからバルーン障害後の酸化ストレス亢進と、内膜増殖にLOX-1がかかわっていることが示唆された。 (2)LOX-1トランスジェニック/ApoEKOマウスで生じる冠動脈への脂肪沈着の解析を行った。対照のApoEKOマウスと比較して、酸化LDLの沈着、酸化ストレス、マクロファージの浸潤、脂肪沈着が顕著に亢進しており、LOX-1の過剰発現により、血管壁への脂肪沈着が促進されることが明らかとなった。さらに、SHR-SPラットに高脂肪食と食塩を負荷することにより急性の動脈硬化性の変化を血管に起こさせる系を用い、血管壁への脂肪沈着過程におけるLOX-1の意義を探る研究も進行中である。 |
| 発表文献 | Puccetti, L.：
"Atorvastatin reduces platelet-oxidized-LDL receptor expression in hypercholesterolaemic patients."
Eur J Clin Invest 35.
47-51
(2005)
Pasini, A.F.： "Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation." J Hypertens 23. 589-596 (2005) Theriault, J.R.： "Extracellular HSP70 binding to surface receptors present on antigen presenting cells and endothelial/epithelial cells." FEBS Lett 579. 1951-1960 (2005) Limor, R.： "Angiotensin II increases the expression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 in human vascular smooth muscle cells via a lipoxygenase-dependent pathway." Am J Hypertens 18. 299-307 (2005) Chen, M.： "Essential role of cytoplasmic sequences for cell-surface sorting of the lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1)." J Mol Cell Cardiol 39. 553-561 (2005) Sawamura, T.： "LOX-1 Unlocked." Structure(Camb) 13. 834-835 (2005) Inoue, K.： "Overexpression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 induces intramyocardial vasculopathy in apolipoprotein E-null mice." Circ Res 97. 176-184 (2005) Chen, K.： "Adhesion molecule expression in fibroblasts : alteration in fibroblast biology after transfection with LOX-1 plasmids." Hypertension 46. 622-627 (2005) Cominacini, L.： "Enhanced plasma levels of oxidized low-density lipoprotein increase circulating nuclear factor-k B activation in patients with unstable angina." J Am Coll Cardiol 46. 799-806 (2005) Bruni, F.： "Different Effect of Statins on Platelet Oxidized-LDL Receptor (CD36 and LOX-1) Expression in Hypercholesterolemic Subjects." Clin Appl Thromb Hemost 11. 417-428 (2005) Tanigawa, H.： "Low-density lipoprotein oxidized to various degrees activates ERK1/2 through LOX-1." Atherosclerosis (In press). (2005) Hinagata, J.： "Oxidized LDL receptor LOX-1 is involved in neointimal hyperplasia after balloon arterial injury in a rat model." Cardiovasc Res 69. 263-271 (2006) Murphy, J.E.： "LOX-1 scavenger receptor mediates calcium-dependent recognition of phosphatidylserine and apoptotic cells." Biochem J 393. 107-115 (2006) |