| 研究課題名 | II型糖尿病性腎症における腎微小循環異常とそれを標的とした新たなる治療戦略-アンジオテンシンIIと活性酸素の役割- |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15790136 |
| 研究代表者 | 西山 成 (ニシヤマ アキラ) 国立大学法人香川大学・医学部・助手 |
| 研究代表者番号 | 10325334 |
| 研究機関 | 香川大学 研究機関番号：16201 |
| 研究種目 | 若手研究(B) 研究種目コード：260 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | II型糖尿病性腎症 / アンジオテンシンII / 酸化ストレス / 糸球体血行動態 / NAD(P)Hオキシダーゼ / OLETFラット / AT_1受容体拮抗薬 / アンジオテンシン変換酵素阻害薬 |
| 研究概要 | II型糖尿病に対して適切な治療を行なわない場合、難治性腎症を併発して末期腎不全に陥る。本研究は、II型糖尿病性腎症の進展因子として腎症初期に観察される糸球体血行障害に注目し、その原因メカニズムとしてアンジオテンシンII(AngII)と酸化ストレスの関与を明らかにすることを目的とした。実験は糖尿病自然発症ラット(OLETFラット)を用いて行い、AT_1受容体拮抗薬であるオルメサルタンあるいはアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるテモカプリル(それぞれ餌に0.01%の割合で混合)を、糖尿病発症前の4週齢から11週齢のみの期間に投与し、引き続き通常腎不全を生じる50週齢まで無処置で飼育した。本研究により、OLETFラットでは糖尿病発症前(11週齢)よりすでに、腎臓組織内AngII産生・コラーゲン発現・NAD(P)Hオキシダーゼ発現・酸化ストレスの産生が亢進しており、糸球体血行動態異常が生じていることが証明された。また、重篤な腎症を生じる50週齢でも糸球体血行動態異常ならびに腎臓組織内AngII産生・コラーゲン発現・NAD(P)Hオキシダーゼ発現・酸化ストレスの産生の亢進が継続していることが明らかとなった。また、オルメサルタン・テモカプリルを糖尿病発症前の一定期間のみに投与したOLETFラット群は無処置群と同程度の血糖と血圧を示したものの、蛋白尿および腎臓組織コラーゲン発現は減少し、腎障害は持続的に抑制されていた。また、腎不全による死亡率もこれらの処置により著明に改善された。以上の結果より、OLETFラットでは糖尿病発症前に腎内AngIIと酸化ストレスの活性亢進が生じており、その期間のみにAngIIを阻害すると腎症の進展が持続的に抑制されることが明らかとなった。したがって、II型糖尿病発症前にAngII阻害薬を用いた積極治療により、腎症進展を永続的に抑制できる可能性が示唆された。 |
| 発表文献 | Shoji Kimura：
"Mitochondria-derived reactive oxygen species and vascular MAP kinases : Comparison of angiotensin II and diazoxide."
Hypertension. 45.
438-444
(2005)
Yukiko Nagai： "Temporary angiotensin blockade at the prediabetic stage attenuates the development of type 2 diabetic nephropathy." J.Am.Soc.Nephrol. 16. 703-711 (2005) Guo-Xing Zhang： "Cardiac oxidative stress in acute and chronic isoproterenol-infused rats." Cardiovasc.Res. 65. 230-238 (2005) Akira Nishiyama： "Involvement of aldosterone and mineralocorticoid receptor in rat mesangial cell proliferation and deformability." Hypertension. (In press). (2005) Shoji Kimura： "Time dependent transition of tempol sensitive reduction of blood pressure in angiotensin II induced hypertension." J.Hypertens. 22. 2161-2168 (2004) Akira Nishiyama： "Role of interstitial ATP and adenosine in the regulation of renal hemodynamics and microvascular function." Hypertens.Res. 27. 791-804 (2004) Kazuhito Kusudo： "Blood flow-dependent changes in intrarenal nitric oxide levels during anesthesia with halothane or sevoflurane." Eur.J.Pharmacol. 498. 267-273 (2004) Yoshihide Fujisawa： "Renal effects of a new member of adrenomedullin family, adrenomedullin 2 in rats." Eur.J.Pharmacol. 497. 75-80 (2004) Takatomi Shokoji： "Effects of local administrations of tempol and diethyldithio-carbamic on peripheral nerve activity." Hypertension. 44. 236-243 (2004) Li Yao： "Olmesartan improves endotheline-induced hypertension and oxidative stress in rats." Hypertens.Res. 27. 493-500 (2004) Akira Nishiyama： "Possible contributions of reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase to renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive rats." Hypertension. 43. 841-848 (2004) Akira Nishiyama： "Effects of AT_1 receptor blockade on renal injury and mitogen-activated protein activity in Dahl salt-sensitive rats." Kidney Int. 65. 972-981 (2004) Matlubar Rahman： "Angiotensin II stimulates superoxide production via both angiotensin AT_<1A> and AT_<1B> receptors in mouse aorta and heart." Eur.J.Pharmacol. 485. 243-249 (2004) Hiroyuki Kobori： "Effects of tempol on renal angiotensinogen production in Dahl salt-sensitive rats." Biochem.Biophys.Res.Commun. 315. 746-750 (2004) Akira Nishiyama： "The SOD mimetic tempol ameliorates glomerular injury and reduces MAPK activity in Dahl salt-sensitive rats." J.Am.Soc.Nephrol. 15. 306-315 (2004) Guo-Xing Zhang： "ROS during the acute phase of angiotensin II hypertension participates in cardiovascular MAPK activation but not vasoconstriction." Hypertension. 43. 117-124 (2004) Atsuhiro Ichihara： "Kidney and blood pressure regulation (Contrib.Nephrol.143)" Hiromichi Suzuki. 172 (2004) |