| 研究課題名 | 神経因性疼痛下における脳神経の可塑的変化とモルヒネ精神依存不形成の分子機構 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15590237 |
| 研究代表者 | 成田 年 (ナリタ ミノル) 星薬科大学・薬品毒性学教室・助教授 |
| 研究代表者番号 | 40318613 |
| 研究機関 | 星薬科大学 研究機関番号：32676 |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | 神経因性疼痛 / 精神依存 / 中脳辺縁ドパミン神経 / モルヒネ / μオピオイド受容体 / 腹側被蓋野 / 細胞内情報伝達 / 情動 |
| 研究概要 | 研究者はこれまでに神経因性疼痛下ではモルヒネの精神依存が形成されないことを明らかにしており、これには腹側被蓋野におけるμオピオイド受容体の機能低下およびそれに起因したドパミン遊離抑制が一部関与していることを見出している。本研究では、神経因性疼痛下でのモルヒネ精神依存不形成機構のさらなる解明を目的とし、免疫組織化学的手法を中心に詳細な検討を行った。まず、細胞興奮性マーカーであるcFosタンパク発現量の変化を手がかりとして、坐骨神経結紮による持続的な痛み刺激がどの脳部位に影響を及ぼすのかをWestern blot法により検討した。その結果、坐骨神経を結紮することにより腹側被蓋野および側坐核領域においてcFosタンパク量の著明かつ有意な減少が認められた。このことは神経因性疼痛下では、腹側被蓋野や側坐核において神経活動の低下が引き起こされている可能性を示唆するものである。そこでμオピオイド受容体が豊富に存在する腹側被蓋野周辺部領域において、遺伝子発現に寄与するextracellular signal regulated kinase (ERK)活性の変化を免疫組織化学的に検討したところ、結紮4日後をピークとして持続的かつ有意なERK活性の減弱が認められた。さらに、坐骨神経を結紮した腹側被蓋野では、ドパミン神経のマーカーであるtyrosine hydroxylase陽性細胞上における活性型ERK免疫活性の著明な減弱が認められた。これらの結果から、神経因性疼痛下では腹側被蓋野を起始核とする中脳辺縁ドパミン神経系の興奮性の著しい低下が引き起こされている可能性が示唆された。 以上、本研究の結果から、神経因性疼痛下におけるモルヒネ精神依存不形成機構には、持続的な痛みの情報伝達による中脳辺縁ドパミン神経系の機能低下や腹側被蓋野のドパミン神経上におけるERK活性の減弱に伴うドパミン神経の活性低下が一部関与している可能性が示唆された。 |
| 発表文献 | S.Ozaki, M.Narita, M.Narita, M.Iino, K.Miyoshi, T.Suzuki：
"Suppression of the morphine-induced rewarding effect and G-protein activation in lower midbrain following nerve injury in the mouse : Involvement of G-protein-coupled receptor kinase 2."
Neuroscience 116.
89-97
(2003)
M.Narita, O.Ohnishi, M.Narita, T.Aoki, M.Suzuki, Y.Yajima, H.Funahashi, S.Shioda, T.Suzuki： "Direct evidence for the activation of phaspholipase C_<γ1> by in vivo treatment with morphine in the mouse periaqueductal gray matter." Brain Res. 970. 140-148 (2003) M.Narita, J.Khotib, M.Suzuki, S.Ozaki, Y.Yajima, T.Suzuki： "Heterologous μ-opioid receptor adaptation by repeated stimulation of κ-opioid receptor : Up-regulation of G-protein activation and antinociception." J.Neurochem. 85. 1171-1179 (2003) M.Narita, S.Ozaki, M.Narita, Y.Ise, Y.Yajima, T.Suzuki： "Change in expression of c-fos in the rat brain following sciatic nerve ligation." Neurosci.Lett. 352. 231-233 (2003) M.Narita, J.Khotib, H.Mizuguchi, M.Suzuki, S.Ozaki, Y.Yajima, L.F.Tseng, T.Suzuki： "Direct evidence for the up-regulation of spinal μ opioid receptor function after repeated stimulation of κ opioid receptors in the mouse." Eur.J.Neurosci. 18. 2498-2504 (2003) M.Narita, S.Imai, S.Ozaki, M.Suzuki, M.Narita, T.Suzuki： "Reduced expression of a novel μ-opioid receptor (MOR) subtype MOR-1B in CXBK mice : Implications of MOR-1B in the expression of MOR-mediated responses." Eur.J.Neurosci. 18. 3193-3198 (2003) 矢島義識, 成田 年, 鈴木 勉： "オピオイド耐性、依存性に関する最近の基礎的研究" 痛みと臨床 3. 173-184 (2003) 成田 年, 葛巻直子, 鈴木 勉： "慢性疼痛下におけるモルヒネ依存および耐性不形成の脳内メカニズム" がん患者と対症療法 14. 12-17 (2003) M.Narita, Y.Matsumura, S.Ozaki, Y.Ise, Y.Yajima, T.Suzuki： "Role of the calcium/calmodulin-dependent protein kinese II (CaMKII) in the morphine-induced pharmacological effects in the mouse." Neuroscience 126. 415-421 (2004) M.Narita, S.Imai, K.Oe, M.Narita, C.Kubota, Y.Yajima, M.Yamazaki, T.Suzuki： "Induction of c-fos expression in the mouse brain associated with hyperalgesia induced by intrathecal injection of protein kinase C activator." Brain Res. 1015. 189-193 (2004) 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 芝崎真裕, 矢島義識, 鈴木 勉： "基礎からオピオイド使用を勧める理由-慢性疼痛下におけるオピオイドおよびドパミン神経系に対する修飾ならびにオピオイドによる一過性のグリア細胞活性化および神経細胞死に対する影響-" ペインクリニック 25. 423-431 (2004) 成田 年, 鈴木雅美, 成田道子, 新倉慶一, 島村昌弘, 葛巻直子, 矢島義識, 鈴： "慢性疼痛下におけるモルヒネの精神依存形成抑制と鎮痛作用の感受性低下の分子機構" 日本ペインクリニック学会誌別冊 11. 397-405 (2004) 成田 年, 芝崎真裕, 鈴木 勉： "オピオイド受容体" ターミナルケア 14. 445-453 (2004) 矢島義識, 成田 年, 鈴木 勉： "神経因性疼痛ならびに炎症性疼痛発現の分子機構-脊髄における細胞内情報伝達を中心に-" オピオイド研究の進歩と展望. 125-136 (2004) 成田 年, 鈴木雅美, 鈴木 勉： "オピオイドとグリア細胞の新展開" オピオイド研究の進歩と展望. 171-178 (2004) M.Narita, Y.Kishimoto, Y.Ise, Y.Yajima, K.Misawa, T.Suzuki： "Direct evidence for the involvement of the mesolimbic κ-opiold system in the morphine-induced rewarding effect under an inflammatory pain-like state." Neuropsychopharmacology 30. 111-118 (2005) 成田 年： "基礎研究から見た痛みと痛みの評価" 治療 85. 21-25 (2003) J.Khotib, M.Narita, M.Suzuki, Y.Yajima, T.Suzuki： "Functional interaction among opioid receptor types : up-regulation of μ- and δ-opioid receptor functions after repeated stimulation of κ-opioid receptors." Neuropharmacology. 46. 531-540 (2004) M.Narita, M.Suzuki, M.Narita, Y.Yajima, R.Suzuki, S.Shioda, T.Suzuki： "Neuronal protein kinase Cγ-dependent proliferation/hypertrophy of spinal cord astrocyte following repeated in vivo administration of morphine." Eur.J.Neurosci. 19. 479-484 (2004) S.Ozaki, M.Narita, M.Narita, M.Ozaki, J.Khotib, T.Suzuki： "Role of extracellular signal-regulated kinase (ERK) in the ventral tegmental area (VTA) in the suppression of the morphine-induced rewarding effect in mice with sciatic nerve ligation." J.Neurochem. 88. 1389-1397 (2004) M.Narita, N.Kuzumaki, M.Suzuki, M.Narita, K.Oe, M.Yamazaki, Y.Yajima, T.Suzuki： "Increased phusphorylated μ-opioid receptor immunoreactivity in the mouse spinal cord following sciatic nerve ligation." Neurosci.Lett. 354. 148-152 (2004) M.Narita, S.Imai, M.Narita, A.Kasukawa, Y.Yajima, T.Suzuki： "Increased level of neuronal phosphoinositide 3-kinase γ by the activation of μ-opioid receptor in the mouse periaqueductel gray matter: further evidence for the implication in morphine-induced antinociception." Neuroscience 124. 515-521 (2004) M.Narita, M.Suzuki, S.Imai, M.Narita, S.Ozaki, Y.Kishimoto, K.Oe, Y.Yajima, M.Yamazaki, T.Suzuki： "Molecular mechanism of changes in the morphine-induced pharmacological actions under chronic pain-like state : Suppression of dopaminergic transmission in the brain." Life Sci. 74. 2655-2673 (2004) M.Narita, K.Oe, H.Kato, M.Shibasaki, M.Narita, Y.Yajima, M.Yamazaki, T.Suzuki： "Implication of spinal protein kinase C in the suppression of morphine-induced rewarding effect under a neuropathic pain-like state in mice." Neuroscience 125. 545-551 (2004) Y.Yajima, M.Narita, A.Usui, C.Kaneko, M.Miyatake, M.Narita, T.Yamaguchi, H.Tamaki, H.Wachi, Y.Seyama, T.Suzuki： "Direct evidence for the involvement of brain-derived neurotrophic factor in the in development of neuropathic pain-like state in mice." J.Neurochem. (in press). (2005) |