| 研究課題名 | rhoA遺伝子操作を用いた気管支喘息時の気道過敏性変化とその機構の解明 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2003-2005 |
| 研究課題番号 | 15590236 |
| 研究代表者 | 三澤 美和 (ミサワ ミワ) 星薬科大学・薬学部・教授 |
| 研究代表者番号 | 20061294 |
| 研究機関 | 星薬科大学 研究機関番号：32676 |
| 研究分担者 | 千葉 義彦
(チバ ヨシヒコ)
星薬科大学・薬学部.
講師
(00287848)
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| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | 気管支喘息 / 気道過敏性 / Ca^<2+>感受性 / RhoA / CPI-17 / CPI-17 mRNA / 膜translacetion / endothelin |
| 研究概要 | 1.気管支平滑筋におけるCPI-17の発現と収縮反応における役割に関する報告はなかった。α-toxinで膜透過性にした気管支平滑筋ではAChによってCa^<2+> sensitaizationが見られるが、Rho kinase(ROCK)阻害薬とprotein kinase C(PKC)阻害薬の処置によって強く抑制された。気管支平滑筋ではCPI-17の発現が初めて証明され、AChによってCPI-17のリン酸化(活性化)が促進されることもわかった。この促進はPKC阻害薬とROCK阻害薬によって抑制された。気管支平滑筋の収縮機構にRhoA/ROCK/CPIのcross-pathwayが関与することが示唆され。2.AChによって活性化されリン酸化されたCPI-17は細胞膜に移行することを初めて示した。High K^+による収縮時にはそのような現象が認められなかった。3.抗原でラットを反復チャレンジして得られた過敏性気管支では、CPI-17のmRNAとタンパクが有意に増大しており、AChによって発現するCPI-17のリン酸化および膜への移行は気道過敏性時には増大してた。4.マウスアレルギー性喘息モデルで気道過敏性を作成した。この過敏性気管支において、RhoAの発現が増大し、α-toxin膜透過性気管支でCa^<2+> sensitizationが観察された。この現象はラットの場合と同様であった。5.AChによるマウス気管支収縮時にはRhoAのupregulationによるCa^<2+> sensitization亢進がみられたが、両反応ともムスカリンM_3受容体遮断薬で抑制されたことから、M_3受容体の役割が明らかにされた。6.AChばかりでなく、endothelin-1による気管支収縮反応にもET_A受容体を介しRhoAを介する気道過敏性が証明された。 |
| 発表文献 | Sakai, H., Hirano, T., Takeyama, H., Chiba, Y., Misawa, M.：
"Acetylcholine-induced phosphorylation of CPI-17 in rat bronchial smooth muscle : the roles of Rho-kinase and protein kinase C"
Can.J.Physiol.Pharmacol. 83.
375-381
(2005)
Sakai, H., Hirano, T., Chiba, Y., Misawa, M.： "Acetylcholine-induced phosphorylation and membrane translocation of CPI-17 in bronchial smooth muscle of rats" Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol. 289. L925-L930 (2005) Sakai, Misawa, M.： "Effect of sodium azulene sulfonate on capsaicin-induced pharyngitis in rats" Basic Clin.Pharmacol.Toxicol. 96. 54-59 (2005) Chiba, Y., Ueno, A., Shinozaki, K., Takeyama, H., Sakai, H., Misawa M.： "Involvement of RhoA-mediated Ca^<2+> sensitization in antigen-induced bronchial smooth muscle hyperresponsiveness in mice" Respir.Res. 6(4). 1-11 (2005) Sakai, H., Hirano, T., Chiba, Y., Takeyama, H., Misawa, M.： "Possible involvement of CPI-17 in augmented bronchial smooth muscle contraction in antigen-induced airway hyperresponsive rats" Mol.Pharmacol. 68. 145-151 (2005) Sakai, H., Shirai, T., Yamamoto, M., Chiba, Y., Misawa, M.： "Involvement of M_3 muscarinic receptors in ACh-induced increase in membrane-associated RhoA of rat bronchial smooth muscle" Biol.Pharm.Bull. 28. 625-628 (2005) Chiba, Y., Sakai, H., Yu, Y., Misawa, M.： "Effects of repeated antigen exposure on endothelin-1-induced bronchial Smooth muscle contraction and activation of RhoA in sensitized rats." J.Biochem.(Tokyo) 137. 751-756 (2005) Chiba, Y., Murata, M., Ushikubo, H., Yoshikawa, Y., Saitoh, A., Sakai, H., Kamei, J., Misawa, M.： "Effect of cigarette smoke exposure in vivo on bronchial smooth muscle contractility in vitro in rats" Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol. 33. 574-581 (2005) Chiba, Y., Sakai, H., Misawa, M.： "Endothelin-1-induced translocation of RhoA is mediated by endothelin ET_A receptors in rat bronchial smooth muscle" Eur.J.Pharmacol. 517. 182-185 (2005) Chiba, Y., Murata, M., Yoshikawa, Y., Saitoh, A., Sakai, H., Kamei J., Misawa M.： "Difference in the effects of cigarette smoke exposure on bronchial smooth muscle contractility in rats" Med.Hypothesis Res. 2. 597-603 (2005) 三澤美和ら(監訳)： "カッシング薬理学(原著9版)" 丸善. 1270 (2005) |