| 研究課題名 | 循環動態変化に伴う心血管系組織のmitoATP感受性Kチャネルと活性酸素産生関連 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15590230 |
| 研究代表者 | 木村 正司 (キムラ ショウジ) 国立大学法人香川大学・医学部・助教授 |
| 研究代表者番号 | 30253264 |
| 研究機関 | 香川大学 研究機関番号：16201 |
| 研究分担者 | 安部 陽一
(アベ ヨウイチ)
国立大学法人香川大学・医学部.
教授
(10047227)
宮武 明 (ミヤタケ アキラ) 国立大学法人香川大学・総合生命科学実験センター. 助教授 (80211598) 西山 成 (ニシヤマ アキラ) 国立大学法人香川大学・医学部. 助手 (10325334) |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | 高血圧 / アンジオテンシン / 活性酸素 / 心筋虚血再環流障害 / ミトコンドリア / アドレナリン受容体 / MAPキナーゼ |
| 研究概要 | 心臓・血管系ミトコンドリア(mito)におけるエネルギー代謝に関連した活性酸素及び細胞内シグナリングを病態急性期について明らかとする目的で、急性循環負荷モデルラットにおける循環動態と心臓・大動脈におけるMAPK活性に対する抗酸化薬(tempol)とmitoATP感受性Kチャネル(mitoKATP)作用薬の効果を比較検討した。 雄性ラットを用いてAngiotensin II(AngII)急性投与による活性酸素依存性心血管系MAPK活性(phospho-ERK1/2,p38,JNK)の上昇が観察された。同様の効果はα1アドレナリン受容体刺激薬であるphenylephrineでも認められ、この結果は報告された(Hypertension,2004;43:117-24)。さらにtempol処置により慢性高血圧では血圧の正常化が認められるが、急性昇圧に対しては降圧効果を認めなかった。本研究では、急遽AngII持続静脈内投与中の活性酸素依存性血圧維持機構を視野に入れ検討し、12時間でほぼ完全に活性酸素依存性の血圧維持に移行することを認めた。ラット生体を用いてのAngII依存性高血圧の時間経過に伴う活性酸素依存性の移行についての結果は、J Hypertens(2004;22:2161-68)誌に、また総説としてJ Pharmacol Sci(2004;96:406-10)誌に掲載報告された。さらにβアドレナリン受容体刺激薬(Isoproterenol;ISO)の急性投与によっても用量依存的に生体心筋での活性酸素依存性MAPK活性の上昇を確認し、また慢性ISO持続投与によって引き起こされる心肥大に対してtempolが左室繊維化を抑制することを見出し、Cardiovascular Res(2005;65:230-8)誌に発表掲載された。 以上のことを背景に、AngII刺激による心筋、大動脈の活性酸素の由来についてmitoKATP阻害薬である5-HDを用いて比較検討した。興味深いことに、5-HD処置によりAngIIで誘導される心血管系MAPK活性増強のうちp38とJNKの両者が抑制され、ERK1/2には影響を認めなかった。さらにAngIIは、培養血管平滑筋mito内膜電位を低下させており、ラット生体胸部大動脈の検討結果と併せてHypertension(2005;45:438-44)誌に、また心筋虚血再環流障害におけるAngII前投与によるプレコンディショニング作用を確認し、この効果も同様にミトコンドリア由来活性酸素の重要性が認められ、結果はHypertension誌に掲載予定である。 |
| 発表文献 | Kimura Shoji：
"Roles of ROS derived from NAD(P)H oxidase and mitochondria in cardioprotection of ischemic reperfusion injury by angiotensin II."
Hypertension (In press).
(2005)
Kimura Shoji： "Mitochondria-derived Reactive Oxygen Species and Vascular MAP Kinases : Comparison of Angiotensin II and Diazoxide." Hypertension 45・3. 438-444 (2005) Zhang GuoXing： "Cardiac oxidative stress in acute and chronic isoproterenol-infused rats." Cardiovasc Res. 65・1. 230-238 (2005) Kimura Shoji： "Malfunction of Vascular Control in Lifestyle-Related Diseases : Oxidative Stress of Angiotensin II-induced Hypertension : Mitogen-Activated Protein Kinases and Blood Pressure Regulation." J Pharmacol Sci. 96・4. 406-410 (2004) Kimura Shoji： "Time-dependent transition of tempol-sensitive reduction of blood pressure in angiotensin II-induced hypertension." J Hypertens. 22・11. 2162-2168 (2004) Zhang GuoXing： "ROS during the acute phase of Ang II hypertension participates in cardiovascular MAPK activation but not vasoconstriction." Hypertension 43・1. 117-124 (2004) Rahman Matlubur： "Angiotensin II stimulates superoxide production via both angiotensin AT1A and AT1B receptors in mouse aorta and heart." Eur J Pharmacol 497・1. 75-80 (2004) |