| 研究課題名 | 中枢神経系の発生・分化におけるPPARγの作用とそのメカニズムの解明 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15590227 |
| 研究代表者 | 和田 孝一郎 (ワダ コウイチロウ) 大阪大学・大学院・歯学研究科・講師 |
| 研究代表者番号 | 90263467 |
| 研究機関 | 大阪大学 研究機関番号：14401 |
| 研究分担者 | 上崎 善規
(カミサキ ヨシノリ)
大阪大学・大学院・歯学研究科.
教授
(40116017)
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| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | 中枢神経 / PPARγ / 神経幹細胞 / 分化・増殖 / レンチウィルスベクター / Cell cycle / アポトーシス / ノックアウトマウス |
| 研究概要 | 中枢神経系の発生および発達に関しては、不明な点が多くより詳細な研究が求められている。我々は、マウス胎児脳より単離した神経幹細胞を用いて、神経幹細胞の増殖、および神経細胞への分化におけるPPARγや転写調節因子の作用とそのメカニズムについて研究した。 神経幹細胞は、正常細胞にもかかわらず細胞増殖が可能であり、かつ接着刺激などにより神経細胞へ分化することで神経細胞を供給している源と考えられており、再生医療などの分野で注目を集めている。しかしながら神経幹細胞の分化・増殖をコントロールしている機構については未解明な部分が殆どであり、PPARγなどの転写調節因子の研究は、全く新しい機構の発見につながると考えられる。興味深いことにPPARγやいくつかの転写調節因子活性化薬では、神経幹細胞の増殖を促進したが、ある種の環境ホルモンなどは逆に神経幹細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを引き起こすことを明らかにした。我々は、これらの前年度に見出した知見を基に更なる研究を進め、レンチウィルスベクターを用いたPPARγ経路を効果的にノックダウンする方法を開発した。この方法は、これまでsiRNAによる遺伝子のノックダウンが難しいといわれてきた神経幹細胞など増殖の早い細胞で、はじめて効果的な遺伝子ノックダウンを可能にした。この系を用いてPPARγ経路が神経幹細胞の増殖に必須であることを証明した。さらにノックアウトマウスを用いた解析により、中枢神経系のごく初期の発達に重要であることが示された。今後、PPARγ経路の更なる重要性を明らかにする必要があるものと考えられる。 本年度の研究で我々が見出した成果は多くの学会で発表されたほか、シンポジウムとしても取り上げられた。また多数の学術雑誌に発表され、その一部は総説として掲載された。 |
| 発表文献 | Wada K, et al.：
"Protective effect of endogenous PPARγ agonist acute gastric mucosal lesions associated with ischemia-reperfusion."
American Journal of Physiology 287.
G452-G458
(2004)
Schaefer KL, Wada K, et al.： "PPARγ inhibition prevents adhesion to the extracellular matrix and induces anoikis in hepatocellular carcinoma cells." Cancer Research 印刷中. (2005) 和田孝一郎 他： "くすりが効くターゲット「ピオグリタゾン:PPARγに作用して糖尿病を改善する薬」" Molecular Medicine 41. 1287-1293 (2004) Schaefer KL, Denevich S, Nakajima A, Wada K, et al.： "Intestinal anti-inflammatory effects of thiazolidenedione PPARγ ligands on Th1 chemokine regulation include non-transcriptional control mechansisms." Inflammatory Bowel Disease 印刷中. (2005) Nakajima A, Wada K, et al.： "Nuclear Receptors on Diseases ; Nuclear Receptors as Targets for Drug Development (Review)" Journal of Pharmacological Sciences 印刷中. (2005) Yoneda M, Wada K, et al.： "A novel therapy for acute hepatitis utilizing Dehydroepiandrosterone in the murine model of hepatitis." Biochemical Pharmacology 68. 2283-2289 (2004) |