| 研究課題名 | QT延長薬物の催不整脈作用に関する安全基準の作製 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2003-2004 |
| 研究課題番号 | 15590222 |
| 研究代表者 | 杉山 篤 (スギヤマ アツシ) 山梨大学・大学院・医学工学総合研究部・助教授 |
| 研究代表者番号 | 60242632 |
| 研究機関 | 山梨大学 研究機関番号：13501 |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 薬理学一般 研究分野コード：6904 |
| キーワード | QT延長症候群 / 致死性不整脈 / 薬物 / 安全性薬理学 / 完全房室ブロック |
| 研究概要 | 現在、臨床の現場で頻用されている非循環器用薬剤の中にQT間隔を延長させ、torsades de pointesといわれる多型性心室頻拍を引き起こし、失神や突然死を誘発する(=催不整脈作用)ものが数多く存在することが明らかになっている。最近、我々は、高感度かつ再現性をもってQT延長薬物の催不整脈作用を評価できる動物実験モデルの開発に成功した。今回の研究では、QT延長作用を有する薬物をこのモデルに投与することにより、臨床における薬物使用量と催不整脈作用発現用量の関係を明らかにした。方法は、体重約10kgのビーグル犬をpentobarbital麻酔し、大腿静脈より電極カテーテルを挿入し、先端電極を房室結節付近に固定した。先端電極から高周波を房室結節に対して通電することにより完全房室ブロックを誘発した。この犬を長期生存させモデル動物として利用した。慢性房室ブロック犬にクラスIII抗不整脈薬:セマチリド、ニフェカラント、アミオダロン、および抗不整脈薬以外の薬物:シサプリド、テルフェナジン(抗ヒスタミン薬)、スルピリド、スパルフロキサシンの臨床1日量の10倍までを経口投与した。アミオダロン以外の全薬物がTorsades de pointesを誘発した。慢性房室ブロック犬にTdPを誘発した最小用量は臨床1日最大投与量の10倍以内であった。この法則はQT間隔延長作用を有する非循環器用薬物の催不整脈作用に関するセーフティーマージンになると考えられる。今後開発される新規薬物による催不整脈作用を動物実験で検出できるようになれば、臨床における不整脈による事故を未然に防ぐことが可能になると期待できる。 |
| 発表文献 | Saegusa Y, Sugiyama A, Takahara A, Nagasawa Y, Hashimoto K.：
"Relationship between several Kampo medicines-induced phosphodiesterase inhibition and smooth muscle relaxation ofgastrointestinal tract tissues of rats."
J Pharmacol Sci 93.
62-68
(2003)
Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Hashimoto K.： "Effects of mexiletine on the canine model of sparfioxacin-induced long QT syndrome." Eur J Pharmacol 476(/1-2). 115-122 (2003) Sugiyama A, Saitoh M, Takahara A, Satoh Y, Hashimoto K： "Acute cardiovascular effects of a new beverage made of wine vinegar and grape juice, assessed using an in vivo rat." Nutrition Res 23. 1291-1296 (2003) Saegusa Y, Sugiyama A, Hashimoto K.： "Effects of clinically available Herbal Medicine (Kampo extracts) on the phosphodiesterase activity in rat hearts." Yamanashi Med J 18(2). 33-36 (2003) Takahara A, Sugiyama A, Hashimoto K： "Effects of class I antiarrhythmic drugs on the digitalis- induced triggered activity arrhythmia model a rationale for the short-term use of class I drugs against triggered arrhythmias." Heart Vessels 19(1). 43-48 (2004) Satoh Y, Sugiyama A, Takahara A, Hashimoto K.： "Electropharmacological and proarrhythmic effects of a class III antiarrhythmic drug nifekalant hydrochloride assessed using the in vivo canine models." J Cardiovasc Pharmacol 43(5). 715-723 (2004) Chiba K, Sugiyama A, Takasuna K, Hashimoto K： "Comparison of sensitivity of surrogate markers of drug-induced torsades de pointes in canine hearts" Eur J Pharmacol 502. 117-122 (2004) Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Nakamura Y, Hashimoto K.： "Cardiovascular effects of an L/N-type Ca^<2+> channel blocker cilnidipine assessed in the chronic atrioventricular conductionblock dogs." J Pharmacol Sci 96. 219-223 (2004) Sugiyama A, Satoh Y, Takahara A, Ando K, Kai W, Honsho S, Nakamura Y, Hashimoto K.： "Electropharmacological effects of a spironolactone derivative, potassium canrenoate assessed in the halothane-anesthetized canine model." J Pharmacol Sci 96. 436-443 (2004) Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Wang K, Honsho S, Hashimoto K.： "Halothane sensitizes the canine heart to pharmacological I_<Kr> blockade" Eur J Pharmacol 507(1-3). 169-177 (2005) Satoh Y, Sugiyama A, Takahara A, Ando K, Wang K, Honsho S, Hashimoto K.： "An antipsychotic and antiemetic drug prochiorperazine delays the ventricular repolarization of the in situ canine heart." J Pharmacol Sci 97. 101-106 (2005) |