ストレス刺激負荷によるモルヒネ耐性・依存形式の抑制

研究課題名	ストレス刺激負荷によるモルヒネ耐性・依存形式の抑制
レコードタイプ	研究実績報告
報告年度	1991
研究期間	1990-1991
研究課題番号	02671003
研究代表者	高橋正克　 (タカハシマサカツ)　長崎大学・薬学部・助教授
研究代表者番号	491490112383
研究機関	長崎大学　研究機関番号：17301
研究種目	一般研究(C)　研究種目コード：090
研究分野[1]	生物系薬学　研究分野コード：773
キーワード	心理的ストレス / フットショックストレス / オピオイド受容体 / ストレス誘発鎮痛 / モルヒネ耐性・依存性 / 強制水泳ストレス / 抗不安薬 / アルギニンバソプレシン受容体
研究概要	1.(1)Morのマウス脳室内および脊髄腔内への反復投与によって形成される中枢上位,脊髄それぞれの耐性は,足ショック(FS)または心理的(PSY)ストレス併用によって,脊髄で形成される耐性のみ抑制され,中枢上位でのそれは影響を受けなかった。このFS,PSYストレスによる脊髄でのMor耐性形成抑制は,オピオイドk受容体拮抗薬norーbinaltorphimineの連日前処置によって,PSYストレスによる抑制効果のみが消失した。したがって,ストレスによるMor耐性形成の抑制効果は,中枢神経系のうち脊髄で形成されるMor耐性に対するもので,また両ストレスによる抑制機構は同一ではなく,特にPSYストレスの作用には脊髄k受容体の関与が大きいことが窺える。(2)脳内Argーvasopressin(AVP)濃度を低下させるストレス負荷のみMor耐性を抑制することから,耐性形成に対する中枢AVP受容体の役割を検討した。AVP V1,V2受容体拮抗薬はいずれも用量依存的にMor耐性形成を抑制した。ストレスによるAVP脳内濃度の低下が,V1,V2両受容体に影響し,耐性形成が抑制される可能性が示された。(3)強制水泳ストレスはMor耐性に影響しないが,clonidine鎮痛効果に対する耐性形成を抑制した。この効果は,FS,PSYストレス負荷ではみられなかった。 2.k作動薬Uー50.488HもFS.PSYストレスと同様,Morの脊髄で形成される耐性のみ抑制した。 3.PSYストレスによるMor耐性形成抑制効果は抗不安薬(diazepamなど)によって消失する(昨年度)。本年度は抗ストレス作用がある薬用人参について行ったが,抑制はみられなかった。しかし,興味深いことに,FSによる抑制効果は消失させた。FSおよびPSYストレスによるMor耐性形成抑制効果は,臨床応用のみならず,それぞれ抗不安薬,抗ストレス薬開発の新しく,簡便なscreening法として有用と思われる。
発表文献	Masakatsu Takahashi: "Further evidence for the implication of a Kーopioid receptor mechanism in the production of psychological stressーinduced analgesia" Japan.J.Pharmacol.53. 487-494 (1990) Osamu Yamashiro: "Role of vasopressin in the blockade of the development of morphine tolerance by footshock and psychological stress" Arch.int.Pharmacodyn.Ther.307. 60-70 (1990) Masakatsu Takahashi: "Differential roles of adrenal gland in the suppression of the development of morphine antinociceptive tolerance by αーand βーadrenergic blockers" Japan.J.Pharmacol.55. 555-558 (1991) Masakatsu Takahashi: "Footshockーand psychologicalーstress prevent the development of tolerance to spinal but not supraspinal morphine" Japan.J.Pharmacol.56. 121-126 (1991) Masakatsu Takahashi: "Spinal Kーopioid receptors in the blockade of development of analgesic tolerance to morphine" Eur.J.Pharmacol.200. 293-297 (1991) Shogo Tokuyama: "Participation of an α_2ーmediated mechanism in the production of forced swimmingーstress induced analgesia in mice" J.PharmacobioーDyn.14. 357-361 (1991) Shogo Tokuyama: "Further evidence for the participation of an α_2ーadrenocepーtor mediated mechanism in the production of forced swimmingーstress induced analgesia in mice" J.PharmacobioーDyn.14. 637-641 (1991) 高橋正克: "ストレス誘発鎮痛" 薬物・精神・行動(Jpn.J.Psychopharmacol.). 11. (1991) Qiang Xu: "Dependency on the brain function of arginine vasopressin system of the development to and recovery from analgesic tolerance to morphine" Brain Res.