| 研究課題名 | 心筋β受容体サブクラスによる心収縮性の制御:特異的アゴニストによる解析 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 1991 |
| 研究期間 | 1990-1991 |
| 研究課題番号 | 02454485 |
| 研究代表者 | 長尾 拓 (ナガオ タク) 東京大学・薬学部・教授 |
| 研究代表者番号 | 422330217971 |
| 研究機関 | 東京大学 研究機関番号：12601 |
| 研究分担者 | 小野 秀樹(ｵﾉ ﾋﾃﾞｷ)：東京大学・薬学部・助教授 (470800080200) |
| 研究種目 | 一般研究(B) 研究種目コード：080 |
| 研究分野[1] | 生物系薬学 研究分野コード：773 |
| キーワード | β受容体 / イソプロテレノ-ル / Tー0509 / β_1選択性 / 環状AMP / Aキナ-ゼ / 耐性 / Ca^<2+>電流 |
| 研究概要 | 前年度の研究でβ_1部分活性薬デノパミンのカテコ-ル誘導体Tー0509(T)が最強の選択的β_1完全活性薬であることを確立した。本年はこのTの性質も活用してβ受容体サブタイプの心機能制御について更に研究した。(1)麻酔犬を用いて心室筋外層と内層PO_2に及ぼすβ_1活性薬の影響を調べた。イソプロテレノ-ル(Iso)とTとも心筋内層PO_2は一定の方向性を示さず外層PO_2を減少させた。他方、冠静脈洞PO_2はIso,Tとも一過性に上昇させた。したがって、両薬物による血管拡張にはβ_1とβ_2サブタイプが関与することと、急激な酸素需要の増大を満すことが難しいことが分った。(2)モルモット心臓を用い、β活性薬の強心作用と弛緩増強作用およびcAMPとAキナ-ゼ活性との相関を調べた。その結果、一部の細胞内cAMP画分とそのAキナ-ゼ画分は強心効果と極めてよく相関し、β_1活性薬はこの画分を選択的に増加させた。全体的には弛緩増強作用とcAMPおよびAキナ-ゼ活性が相関し、弛緩に関連した蛋白のリン酸化が認められた。(3)β活性薬慢性投与による耐性発現はin vivoでの用量設定が重要と考えられたので、ラットを用いて検討した。その結果、Isoは報告の1/8の用量でも有意に耐性が発現することを見出した。現在、この用量附近で、β_1選択的活性薬とIsoの発現様式の違いについて検討中である。(4)モルモット心筋を用い、β活性薬の収縮力増加作用と単離心筋でのCa^<2+>電流の相関を調べている。現在、β_1受容体を介する反応の相関が高く、β_2受容体を介する反応は検出できていない。種も考慮する必要があろう。 各研究項目とも従来常識と考えられていた心筋β受容体の機能面に及ぼす影響は、サブタイプの面から更に検討する必要があることを強く示唆した。 |
| 発表文献 | H.Yabana;H.Watanabe;H.Narita;T.Nagao: "Selective and full β_1ーadrenoceptor agonist action of a catechol derivative of denopamine(Tー0509)in the guinea pig candiac muscle and trachea:comparison with denopamine,xamolerol and isoprenaline" British Journal of Pharmacology. (1992) T.Sugimoto;H.Yabana;J.Yamazaki;T.Nagao: "The role of βーadrenoceptor subtypes on coronary blood flow in anesthetized openーchest clogs" Japanese Journal of Pharmacology. 55. 332 (1991) J.Yamazaki;N.Fujita;T.Nagao: "N^GーMonomethyl LーArginireーlnduced Pressor Respense at Developmental and Established Stages in Spontaneously Hypertensive Rats." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 259. 52-57 (1991) S.Ikeda;JーI.Oka;T.Nagao: "Effects of four diltiazem stereoisormers on binding of dcisー[^3H]diltiazem and(+)ー[^3H]PN200ー110 to rabbit Tーtubule calcium channels" European Journal of Pharmacology Molecular Pharmacology Section. 208. 199-205 (1991) T.Kusayama;JーI.Oka;H.Yabana;T.Nagao: "Receptor binding studies of several catecholamine derivatives in termo of selectivity for βーadremoceptor subtypes and efficacy" Japanese Journal of Pharmacology. 55. 360 (1991) |