| 研究課題名 | 老人痴呆と記憶障害モデル動物の作製と予防治療薬の薬効評価法の確立 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 1991 |
| 研究期間 | 1989-1991 |
| 研究課題番号 | 01870098 |
| 研究代表者 | 野村 靖幸 (ノムラ ヤスユキ) 北海道大学・薬学部・教授 |
| 研究代表者番号 | 410600034041 |
| 研究機関 | 北海道大学 研究機関番号：10101 |
| 研究分担者 | 菊池 徹(ｷｸﾁ ﾄｵﾙ)：富山医科薬科大学・和漢薬研究所・教授 (301840025680) 富森 毅(ﾄﾐﾓﾘ ﾂﾖｼ)：北陸大学・薬学部・教授 (352330100506) 徳光 幸子(ﾄｸﾐﾂ ﾕｷｺ)：北海道大学・薬学部・助教授 (360460001046) 北村 佳久(ｷﾀﾑﾗ ﾖｼﾋｻ)：北海道大学・薬学部・助手 (600260195295) 東田 道久(ﾄｳﾀﾞ ﾐﾁﾋｻ)：北海道大学・薬学部・教務職員 (600420207525) |
| 研究種目 | 試験研究 研究種目コード：120 |
| 研究分野[1] | 生物系薬学 研究分野コード：773 |
| キーワード | 老人痴呆 / 予防治療薬 / 薬効評価法 / α_2受容体 / グルタミン酸受容体 / 生薬成分 / 老化促進マウス / 二次メッセンジャ- |
| 研究概要 | 脳機能への二次メッセンジャ-系の関与、特に記憶への関与を明らかにし、それに作用する薬物の探索、合成を行い、昨年度までにアデノシン受容体に選択的かつ強力に作用する新たなアデノシン誘導体の合成、ならびにα_2受容体に作用するフラボノイドの生薬よりの抽出精製を行った。今年度はNG108-15細胞において最も強力なアデニル酸シクラ-ゼ(AC)抑制作用を示したeupafolinを用い、フラボノイドのα_2受容体作用機構を更に詳細に検討した。EupafolinはNG108-15細胞、ならびにラット海馬遊離細胞のAC活性を抑制したが、NG108-15のイノシト-ルリン酸産生、cGMP量およびアラキドン酸遊離には影響しなかった。一方、eupafolinはマウスに対し鎮静と、自発運動の抑制を引き起こした。またこの作用はyohimbineにより遮断された。チオペンタ-ルにより誘発される睡眠(正向反射消失)の時間をeupafolinは延長させた。さらに、eupafolinはラット脳シナプス膜画分への[ ^3H]clonidine結合の高親和性部位を選択的に抑制した。以上より、clonidineよりも弱かったものの、eupafolinは選択的なα_2受容体刺激作用を有することが示された。悩α_2受容体は記憶障害改善作用を有することから、より強力なα_2受容体刺激作用を有するフラボノイドの検索ならびに化学合成により、新たな抗痴呆薬の開発が期待される。 今年度は更に、老化の促進ならびに記憶障害を示す老化促進モデルマウス(SAM)脳の生化学的加齢変化についても検討し、1)グルタミン酸含量、放出、NMDA受容体、プロテインキナ-ゼCの異常を示した。SAMを使用し、細胞化学的手法により抗老化薬、記憶障害予防薬の探索が可能であることを示した。 |
| 発表文献 | Yoshihisa Kitamura: "Effects of bifemerane hydrochloride,a brain function improver,on muscarinic receptors in the CNS of senescence-accelerated mouse." Japan.J.Pharmacol.56. 231-235 (1991) Yoshihisa Kitamura: "Age-related changes in NMDA-induced[ ^3H]acetylcholine release from brain slices of senescence-accelerated mouse." Neurosci.Lett. Toshio Ohnuki: "M_1 acetylcholine receptor-mediated phosphatidylinositol turnover in adult and scnescent rat brain slices." Japan.J.Pharmacol.57. 483-493 (1991) Xue-Hui Zhao: "Age-related changes in transmitter glutamate and NMDA receptor/channels in the brain of senescence-accelerated mouse." Int.J.Develop.Neurosci. 野村 靖幸: "脳と精神の医学細胞内情報伝達系:機能分子とカスケ-ド" 新興医学出版社, 19 (1991) 野村 靖幸: "細胞内情報伝達神経伝達物質update" 中外医学社, 8 (1991) |