| 研究課題名 | 抗体依存性貪食作用におけるホスファチジルイノシト-ル-3-キナ-ゼの役割 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 1995 |
| 研究期間 | 1995-1995 |
| 研究課題番号 | 07672406 |
| 研究代表者 | 櫨木 薫 (ハゼキ カオル) 理化学研究所・宇井特別研究室・研究員 |
| 研究代表者番号 | 50146007 |
| 研究機関 | 理化学研究所 研究機関番号：82401 |
| 研究分担者 | 瀬谷 司(ｾﾔ ﾂｶｻ)：大阪府立成人病センタ−・研究所６部・室長 |
| 研究種目 | 一般研究(C) 研究種目コード：090 |
| 研究分野[2] | 生物系薬学 研究分野コード：683 |
| キーワード | PI-3-キナ-ゼ / Fcγレセプタ- / GTP結合蛋白質 / チロシンキナ-ゼ / ワ-トマニン / O_2^-産生 / 食細胞 |
| 研究概要 | ホスファチジルイノシト-ル(PI)3キナ-ゼはリン酸化チロシンに結合するSH2領域を持ち、インスリン、PDGF等の受容体型チロシンキナ-ゼまたはSrcに代表される非受容体型チロシンキナ-ゼによって活性化されることが認められてきた。しかし最近になってヘテロ3量体型GTP結合蛋白質(Gタンパク質)のβγサブユニットによって直接活性化される全く新しいPI3キナ-ゼが発見されたことから、この酵素には複数のサブタイプが存在し、それによって多様な応答に対応していることが予想される。近年、受容体型のチロシンキナ-ゼによるPI3キナ-ゼの活性化の機序がようやく解明されつつあるが、非受容体型チロシンキナ-ゼの場合は不明の点が多い。さらにPI3キナ-ゼが情報伝達系のどこに位置づけられ、どのような反応に寄与しているのかはまだほとんどわかっていない。本研究は情報伝達系におけるPI3キナ-ゼの役割を明らかにする目的で行われ、当該年度中に以下の知見を得た。1)食細胞による抗体依存性の異物の排除において、PI3キナ-ゼは必須である。2)食細胞の抗体レセプタ-(FcγR)をレセプタ-に対する抗体と二次抗体で架橋刺激すると前癌遺伝子c-Cblの産物(Cbl)がチロシンリン酸化され、リン酸化されたCblはPI3キナ-ゼの調節サブユニットと会合する。3)EcγRの他、補体レセプタ-の刺激やコンカナバリンAによる細胞表面抗原の架橋刺激はいずれもCblのチロシンリン酸化及びリン酸化されたCblとPI3キナ-ゼの会合を導く。4)CblはGrb2/Ashと恒常的には(無刺激で)結合している。5)Gタンパク質と会合するレセプタ-刺激(走化性因子fMLP)はCblのチロシンリン酸化を導かずにPI3キナ-ゼを活性化する。5)インスリン刺激はCblのチロシンリン酸化は起こさずに他のチロシンリン酸化タンパク質(IRS-1?)とPI3キナ-ゼ活性の会合を引き起こす。 |
| 発表文献 | Matsuo, T., K. Hazeki, O. Hazeki, T. Katada, and M. Ui: "Specific association of phosphatidylinositol 3-kinase with the protooncogene product Cbl in Fcγ receptor signalig" FEBS Lett.(in press). (1996) Matsuo, T., K. Hazeki, O. Hazeki, T. Katada, and M. Ui: "Activation of phosphatidylinositol 3-kinase by concanavalin A through dual signaling pathways, G protein-coupled and phosphotyrosine-related,and an essential role of the G protein-coupled signals for lectin-induced respiratory burst in human monocytic THP-1 cells." Biochem. J.(in press). (1996) Sasaki, T., K. Hazeki, O. Hazeki, M. Ui, and T. Katada,: "Permissive effect of ceramide on growth factor-induced cell proliferation." Biochem. J.311. 829-834 (1995) Ahmed, M. U., K. Hazeki, O. Hazeki, T. Katada, and M. Ui: "Cyclic AMP-increasing agents interfere with chemoattractant-induced respiratory burst in neutrophils as a result of the inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase rather than receptor-operated Ca2_+ influx." J. Biol. Chem.270. 23816-23822 (1995) Ui, M., T. Okada, K. Hazeki, and O. Hazeki,: "Wortmannin as a unique probe for an intracellular signalling protein, phosphoinositide 3-kinase." TIBS. 20. 303-307 (1995) |