| 研究課題名 | 神経毒性を有する抗精神病薬由来カチオン性代謝物生成に関与する薬物代謝酵素の解析 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 1997 |
| 研究期間 | 1995-1997 |
| 研究課題番号 | 07672402 |
| 研究代表者 | 五十嵐 一雄 (イガラシ カズオ) 神戸学院大学・薬学部・講師 |
| 研究代表者番号 | 80098467 |
| 研究機関 | 神戸学院大学 研究機関番号：34509 |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[2] | 生物系薬学 研究分野コード：683 |
| キーワード | ハロペリド-ル / MPP^+様代謝物 / パ-キンソン病 / ペルオキシダ-ゼ / 脳内代謝反応 |
| 研究概要 | 抗精神病薬ハロペリド-ル(HP)の長期投与時にみられる遅延性ジスキネ-ジアやパ-キンソニズムなどの神経毒性発現と関連するカチオン性代謝物生成(HPP+)に関与する薬物代謝酵素系について、平成7および8年度の研究では肝臓内P450(CYP3A)が関与するカチオン性代謝物生成(HPP+)反応を明らかにした。今年度は脳組織におけるHPのHPP+生成反応について検討した。以下に得られた結果を示した。 1)HPと脳組織ホモジネ-トとのインキュベ-ションにより代謝物HPP+生成を確認した。また、その生成活性はHPの脱水化合物HPTPでは、HPに比べ数十倍高い。2)脳組織細胞オルガネラ中、ミトコンドリア画分(P-2画分)において代謝物HPP+生成活性が有意に高く、また、その代謝物HPP+生成反応は肝臓内での反応とは異なり、NADPH非依存性であった。3)MAO阻害剤DeprenylやCIorgylineにより、代謝物HPP+生成活性は約1割程度の抑制を示した。4)反応系中にCytochromecおよび有機過酸化物を添加することにより、代謝物HPP+生成活性が有意に促進された。これらの結果より、脳組織内でも、HP由来やチオン性代謝物生成反応がみられ、この反応には肝臓内における薬物代謝酵素(CYP3A分子種)と異なる酵素率が関与していることが明らかにされた。この酵素系として有機過酸化物が関連するペルオキシダ-ゼ系が示唆された。 |
| 発表文献 | K.Igarashi: "Simultaneous determination of haloperidol and its neurotoxic metabolite in plasma and brain of schizophrenic patients" Jpn.J.Forensic Toxicol.13. 31-38 (1995) K.Igarashi: "Studies on the metabolism of haloperidol : The role of CYP3A in the production of the neurotoxic pyridinium metabolite" Life Sci.57. 2439-2446 (1995) K.Igarashi: "Effect of a pyridinium metabolite derived from haloperidol on the activities of striatal tyrosine hydroxylase in freely moving rats" Neurosci.Lett.214. 183-186 (1996) K.Igarashi: "Analysis of haloperidol and its neurotoxic pyridinium metabolite in biological samples by liquid chromatography/mass spectrometry" Jpn.J.Forensic Toxicol.15. 44-54 (1997) K.Igarashi: "The possible role of an active metabolite derived from the neuroleptic agent haloperidol in drug-induced parkinsonism" J.Toxicol.Toxin Reviews. 17. (1998) |