ストレッチによる血管収縮機能発現とチロシンキナ-ゼの特異的関与について

研究課題名	ストレッチによる血管収縮機能発現とチロシンキナ-ゼの特異的関与について
レコードタイプ	研究実績報告
報告年度	1996
研究期間	1995-1996
研究課題番号	07672370
研究代表者	中山貢一　 (ナカヤマコウイチ)　静岡県立大学・薬学部・薬理学教室・教授
研究代表者番号	50112769
研究機関	静岡県立大学　研究機関番号：23803
研究分担者	石井邦雄(ｲｼｲｸﾆｵ)：静岡県立大学・助教授 (90137993)
研究種目	基盤研究(C)　研究種目コード：320
審査区分	一般　区分コード：03
研究分野[2]	生物系薬学　研究分野コード：683
キーワード	物理受容・応答 / ストレッチ / 筋原性収縮 / 血管 / チロシンキナ-ゼ / チロシンリン酸化 / 接着因子 / 細胞情報伝達
研究概要	【目的および方法】血行力学因子(血圧や血流等),例えば伸展(ストレッチ)等の機械的刺激は血管組織を構成する平滑筋・内皮細胞等の細胞接着機構に著しい影響をおよぼす。接着班を形成するチロシンキナ-ゼの一種である接着斑キナ-ゼ、並びにインテグリンが、細胞外マトリクスと相互作用し、伸展刺激の感受部位(センサ-)として機能する可能性を想定した。本研究では、ラット摘出脳血管を用い、血管経を連続的に測定した。作用機序の異なる三種類のチロシンキナ-ゼ阻害薬(herbimycin A、genistein及びtyrphostin 23)とチロシンホスファタ-ゼ阻害薬(sodium orthovanadate)の圧誘発性収縮、脱分極刺激及び薬物受容体刺激(thromboxane A2誘導体、U46619)による収縮に対する作用を比較検討した。【結果】Herbimycin Aは、圧誘発性収縮のみを特異的に抑制した。Genisteinは、圧誘発性収縮とU46619による収縮を抑制した。Tyrphostin 23は、圧力、KCl及びU46619によって誘発される収縮を全て有意に減弱させた。さらに、sodium orthovanadateは、圧誘発性収縮を有意に増強させ、herbimycin A及びgenisteinの前処置でこの増強は抑制された。 [【考察】ラットの脳血管における圧誘発性収縮には、herbimycin A感受性チロシンキナ-ゼが特異的役割を演じていることが示唆された。本研究の成果は学術英語論文として発表される。さらに、本研究者は第70回日本薬理学会シンポジウム(幕張メッセ、千葉、平成9年3月23日)"メカニカルストレスと細胞反応:生理・薬理学的意義"を組織し、本方面における研究を牽引する。また、現在、機械的刺激に応答した血管収縮機構におけるチロシンリン酸化の役割を、分子生物学的手法により明らかにする研究や実験的肺高血圧症ラットを用いた病態動物の血管反応における検討に関する研究が進展中である。今後の発展が期待できる。
発表文献	Yoshio Tanaka, Tohru Nakazawa, Hiromi Ishiro, Michiyasu Saito, Kunio Ishii and Koichi Nakayama.: "Ca^<2+> handling mechanisms underlying neuropeptide Y-induced contraction in canine cerebral artery" Eur. J. Pharmacol. Mol. Sec.289. 59-66 (1995) Yoshio Tanaka, Tohru Nakazawa, Hiromi Ishiro, Michiyasu Saito, Kunio Ishii and Koichi Nakayama.: "Potentiation by endothelin-1 of Ca^<2+> sensitivity of contractile elements depends on Ca^<2+> influx through L-type Ca^<2+> channels in the canine cerebral artery." Gen. Pharmacol.26. 855-864 (1995) Hisayuki Uneyama, Yoshio Tanaka, Seinosuke Iwata, Tsuneo Ishiguro and Koichi Nakayama.: "Pharmacological characteristics of the canine cerebrovascular constriction produced by neuropeptide Y." Biol. Pharmaceuti. Bull.18. 501-506 (1995) Tsutomu Nakahara, Kunio Ishii, Ken-Ichiro Iwamoto and Koichi Nakayama: "Differential significance of nitric oxide in hypotensive mechanisms of acetylcholine and histamine in dogs." Res. Commun. Mol. Path. Pharmacol.89. 77-84 (1995) Tsutomu Nakahara, Kunio Ishii, Yoshio Tanaka and Koichi Nakayama.: "Involvement of neurohumoral factors in the pressor mechanism of N^G-nitro-L-arginine." Eur. J. Pharmacol.287. 49-56 (1995) Tsutomu Nakahara, Kunio Ishii, Yoshio Tanaka and Koichi Nakayama.: "Infusions of pressor agents selectively attenuate depressor responses to ACh in anesthetized dogs." Am. J. Physiol.271 (Heart Circ. Physiol. 40). H273-H281 (1996) Koichi Nakayama, Tohru Nakazawa, Yoshihisa Fukuta and Yoshio Tanaka.: "Stereo-selective calcium antagonistic and binding properties of the enantiomers of lemildipine in vascular tissue of pigs and dogs." Arzneim. Forsch./Drug Res.46 (II). 1045-1053 (1996) Koichi Nakayama: "Pharmacological profile and therapeutic perspectives of semotiadil fumarate (SD-3211), a novel benzothiazine Ca^<2+> antagonist." Cardiovasc. Drug. Rev.14. 97-134 (1996) Naohiro Masumoto, Koichi Nakayama, Akihiro Oyabe, Mayumi Uchino, Kunio Ishii, Kazuo Obara and Yoshiyuki Tanabe.: "Eur. J. Pharmacol." Specific attenuation of the pressure-induced contraction of rat cerebral artery by herbimycin A., ((in press.)) Koichi Nakayama, Kiichiro Ueta, Yoshio Tanaka, Yoshiyuki Tanabe & Kunio Ishii.: "Brit. J. Pharmacol" Stretch-induced contraction of isolated rabbit pulmonary artery is produced by endothelium-derived thromboxane A2., ((in press.)) Tsutomu Nakahara, Kunio Ishii, Yoshio Tanaka and Koichi Nakayama.: "Biol. Pharmacol. Bull." Flow regulates vasodilator responses to acetylcholine in the isolated canine mesenteric arterial bed., ((in press.)) Tsutomu Nakahara, Kunio Ishii, Yoshio Tanaka and Koichi Nakayama.: "Japan. J. Pharmacol." Flow-dependent regulation of NO formation in the isolated canine mesenteric arterial bed., ((in press.))