| 研究課題名 | ユビキチン様蛋白質修飾システムによる生体機能制御 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2004 |
| 研究期間 | 2002-2004 |
| 研究課題番号 | 14704069 |
| 研究代表者 | 千葉 智樹 (チバ トモキ) 財団法人東京都医学研究機構・東京都臨床医学総合研究所・研究員 |
| 研究代表者番号 | 00311423 |
| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 研究機関番号：82609 |
| 研究種目 | 若手研究(A) 研究種目コード：250 |
| 研究分野[3] | 細胞生物学 研究分野コード：5805 |
| キーワード | ユビキチン / ユビキチン様タンパク / プロテアソーム / オートファジー |
| 研究概要 | ユビキチン(Ub)は標的蛋白質に共有結合して,蛋白質の分解を指令する.ごく最近Ub以外に様々なUb様(Ub-like : UBL)蛋白質が生体内に存在する事が明らかとなり,それがUbと同様にE1様酵素,E2様酵素を介して標的蛋白質に共有結合する事が明らかとなった.細胞周期やシグナル伝達そして形態形成の制御因子がこのUb/UBLシステムによって修飾されることが次々と明らかとなっているが,その生理的役割は不明であり,その解明が大きな課題となっている.私はこれまでにUBL蛋白質の一つであるNEDD8がCullinファミリータンパク質からなる多様な複合体型ユビキチンリガーゼを翻訳後修飾し,そのユビキチンリガーゼ活性を促進することを報告してきた(EMBO J.,20,4003-4012).また本修飾システムは分裂酵母ならびに哺乳動物において必須であった(EMBO J.,19,3475-3484;J.Cell Biol.,155,571-579).さらに酸化ストレス応答やDNA損傷修復に関わる因子がCullinファミリータンパク質と複合体を形成してユビキチンリガーゼとして機能することを明らかにした(Mol.Cell Biol.,24,7130-139;DNA repair in press). 真核生物ではその他に様々なUBL蛋白質が保存されており,Ub修飾系と連携して生体機能を制御していると考えられる.本研究ではさらにその他の様々なUBL修飾システムについても解析を行ない,新たなユビキチン様修飾機構Ufm1修飾系の同定と(EMBO J.,23,1977-1986),ノックアウトマウス解析を行った.また自食作用(オートファジー)に必須なUBL修飾系のコンディショナルノックアウトマウスを作製し,オートファジーはユビキチン化タンパク質の分解にも重要な役割を果たすことを明らかにした(J.Cell Biol.,in press). |
| 発表文献 | Komatsu M, Waguri S, Ueno T, Iwata J, Murata S, Tanida I, Ezaki J, Mizushima N, Ohsumi Y, Uchiyama Y, Kominami E, Tanaka K, Chiba T.：
"Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice."
J.Cell Biol. (in press).
(2005)
Komatsu M, Chiba T, Tatsumi K, Iemura S, Tanida I, Okazaki N, Ueno T, Kominami E, Natsume T, Tanaka K.： "A novel protein-conjugating system for Ufm1, a ubiquitin-fold modifier." EMBO J. 23. 1977-1986 (2004) Mizushima T, Hirao T, Yoshida Y, Lee SJ, Chiba T, Iwai K, Yamaguchi Y, Kato K, Tsukihara T, Tanaka K.： "Structural basis of sugar-recognizing ubiquitin ligase." Nat.Struct.Mol.Biol. 11. 365-370 (2004) Tateishi Y, Kawabe Y, Chiba T, Murata S, Ichikawa K, Murayama A, Tanaka K, Baba T, Kato S, Yanagisawa J.： "Ligand-dependent switching of ubiquitin-proteasome pathways for estrogen receptor." EMBO J. 23. 4813-4823 (2004) Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke AY, Chiba T, Igarashi K, Yamamoto M.： "Oxidative stress sensor Keap1 functions as an adaptor for Cul3-based E3 ligase to regulate proteasomal degradation of Nrf2." Mol.Cell Biol. 24. 7130-7139 (2004) Tanahashi-Hori T, Tanahashi N, Tanaka K, Chiba T.： "Conditional knockdown of proteasomes results in cell-cycle arrest and enhanced expression of molecular chaperones Hsp70 and Hsp40 in chicken DT40 cells" J.Biol.Chem. 278. 16237-16243 (2003) |