| 研究課題名 | セリンースレオニンキナーゼ型レセプターの細胞生物学的作用の研究 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2002-2005 |
| 研究課題番号 | 14208087 |
| 研究代表者 | 宮園 浩平 (ミヤゾノ コウヘイ) 東京大学・大学院・医学系研究科・教授 |
| 研究代表者番号 | 90209908 |
| 研究機関 | 東京大学 研究機関番号：12601 |
| 研究分担者 | 宮澤 恵二
(ミヤザワ ケイジ)
東京大学・大学院・医学系研究科.
助教授
(40209896)
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| 研究種目 | 基盤研究(A) 研究種目コード：300 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 細胞生物学 研究分野コード：5805 |
| キーワード | TGF-β / 血管新生 / ES細胞 / BMP / 骨芽細胞 / シグナル伝達 / 受容体 / 細胞分化 |
| 研究概要 | 1)BMPは血管の恒常性維持に重要な役割を果たしている。我々はヒト微小血管内皮細胞(HMEC)とES細胞由来血管内皮細胞に対してBMP-4がその増殖を強く促進し、アポトーシスを抑制することを明らかにした。BMP-4の標的遺伝子を解析した結果、BMP-4はId-1やVEGFR2、Tie-2の発現を亢進させ、さらにこれらの受容体のリン酸化を促進することが明らかとなり、BMP-4による血管内皮細胞増殖促進作用はVEGF-A/VEGFR2とAngiopoietin-1/Tie-2シグナル伝達系を介していることが示唆された。 2)BMP-4による骨芽細胞の分化の過程ではC/EBPファミリーの転写因子であるC/EBP-βとCHOPが誘導される。我々はC/EBP-βが骨芽細胞の分化を促進するのに対し、CHOPはC/EBP-βとホモダイマーを形成しC/EBP-βの作用を抑制することを明らかにした。 3)C2C12細胞を用いた骨分化モデル系において、BMP6はBMP2よりも低濃度で骨分化を誘導する。これらの現象への抑制型Smad6の関与を調べた結果、BMP2刺激に比してBMP6刺激のシグナルに対して弱いことが明らかとなった。C2C12細胞に発現している2種類のBMP I型レセプターのうち、BMP2はALK3に結合し、BMP6はALK2に結合する。恒常活性型ALKを用いたBMP反応性レポーターアッセイにおいて、Smad6の抑制効果はALK3に選択的であった。さらに、ALK2とSmad6の結合はALK3とSmad6の結合と比べて顕著に弱いことが分かった。Smad6はBMPシグナルを全般的に抑制すると考えられていたが、本研究でSmad6の抑制効果はALK3に対してより選択的であることが明らかとなった。 |
| 発表文献 | Kano, M.R., et al.：
"VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B/PDGFRβ signaling"
J.Cell Sci. 118・16.
3759-3768
(2005)
Moren, A., et al.： "Degradation of the tumor suppressor Smad4 by WW and HECT-domain ubiquitin ligases" J.Biol.Chem. 280・23. 22115-22123 (2005) Miyazono, K., et al.： "BMP receptor signaling : transcriptional targets, regulation of signals, and signaling cross-talk" Cytokine Growth Factor Rev. 16・3. 251-263 (2005) Kuratomi, G., et al.： "NEDD 4-2 negatively TGF-β signaling by inducing ubiquitin-mediated degradation of Smad2 and TGF-β type I receptor" Biochem.J. 386・3. 461-470 (2005) Tojo, M., et al.： "The ALK-5 Inhibitor A-83-01 inhibits Smad signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-b" Cancer Sci. 96・11. 791-800 (2005) Fukuda, N., et al.： "BMP-4-induced apoptosis by p53-dependent ER dysfunction in myeloma and B-cell hybridoma cells" Oncogene (In press). (2006) |