| 研究課題名 | 細胞内ペプチドグリカン受容体NOD1,NOD2の新規リガンド創生と機能の制御 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16651112 |
| 研究代表者 | 深瀬 浩一 (フカセ コウイチ) 大阪大学・大学院・理学研究科・教授 |
| 研究代表者番号 | 80192722 |
| 研究機関 | 大阪大学 研究機関番号：14401 |
| 研究種目 | 萌芽研究 研究種目コード：401 |
| 研究分野[3] | 生物分子科学 研究分野コード：2401 |
| キーワード | 自然免疫 / ペプチドグリカン / 免疫増強 / NOD1 / NOD2 |
| 研究概要 | NOD1については以下の研究を行った。われわれはNOD1のリガンドがγ-D-グルタミルジアミノピメリン酸(iE-DAP)であることを見出していた。昨年度はiE-DAPのグルタミン酸残基のアミノ基をアシル化した種々の類縁体を合成し、iE-DAPの数百倍の活性を示す強力なアゴニストとしてテトラデカノイルiE-DAP(KF1B)を見出した。新たにペンタデカノイルおよびヘキサデカノイルiE-DAPを合成し、これらがKF1Bと同様の強力なアゴニストであることを見出した。これらの化合物を用いて、腸上皮細胞におけるNOD1の役割を解析したところ、リガンドの作用によりケモカインが誘導されるが、炎症性のサイトカインは誘導されないこと、抗体産生増強作用を示すことなど、腸上皮細胞の初期自然免疫反応におけるNOD1の役割を解明することができた。 新たにペプチドグリカン部分構造としてアラニルγ-D-グルタミルジアミノピメリン酸(A-iE-DAP)を合成し、このトリペプチドがiE-DAPよりも強い活性を示すことを見出した。この結果を基に、NOD1生体内での挙動やリガンドとの相互作用の解析のために、放射性標識体として^<14>C標識A-iE-DAPを合成した。また蛍光標識体の合成も行ったが、物性が変化したために現在のところアゴニスト活性を示す化合物は得られていないが、それらのアンタゴニスト作用が期待される。 NOD2についても、そのリガンドであるグルコサミニルムラミルジペプチドの蛍光標識体の合成に向けて、その前駆体の効率合成を行った。この前駆体は標識部位としてアミノ基を有しており、容易に標識基を導入することができる。 |
| 発表文献 | J.Masumoto：
"Nod1 acts as an intracellular receptor to stimulate chemokine production and neutrophil recruitment in vivo."
J.Exp.Med. 203・1.
203-213
(2006)
S.Inamura： "Synthesis of peptidoglycan fragments and evaluation of their biological activity." Org.Biomol.Chem. 4・2. 232-242 (2006) A.Uehara： "Upregulation of PGRPs by chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns via Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells." International Congress Series 1284. 163-168 (2005) J.Uehori： "Dendritic cell maturation induced by muramyl dipeptide (MDP) derivatives : monoacylated MDP confers TLR2/TLR4 activation." J.Immunol. 174・11. 7096-7103 (2005) A.Uehara： "Chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns increase the expression of peptidoglycan recognition proteins via toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in human oral epithelial cells." Cell.Microbiol., 7・5. 675-686 (2005) |