| 研究課題名 | 血管内皮細胞を標的とする新規抗がんリード化合物の創製 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16510159 |
| 研究代表者 | 青木 俊二 (アオキ シュンジ) 大阪大学・薬学研究科・講師 |
| 研究代表者番号 | 60252699 |
| 研究機関 | 大阪大学 研究機関番号：14401 |
| 研究種目 | 基盤研究(C) 研究種目コード：320 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 生物分子科学 研究分野コード：2401 |
| キーワード | 血管新生阻害物質 / 血管内皮細胞選択的増殖抑制 / bastadin類 / cortistatin類 / globostellatic acid類 / 抗腫瘍活性 |
| 研究概要 | 1)ヒト齊帯静脈内皮細胞(HUVEC)に対して選択的に増殖抑制効果を示す化合物の探索法を用いて活性物質として海綿から単離したブロモチロシン誘導体bastadin類について、そのin vivoでの作用及び構造活性相関について検討した。Bastadin類は、マウス角膜を用いたin vivo血管新生モデルにおいて100mg/kg/day×3daysの腹腔内投与で顕著な血管新生抑制効果を示した。さらに、human carcinoma A431を皮内移植したヌードマウスを用いて抗腫瘍効果を検討した結果、100mg/kg/day×7daysの腹腔内投与で明らかな抗腫瘍効果を示し、急性毒性はまったく示さなかった。一方、これまでの構造活性相関研究の結果から、bastadin類の血管新生阻害活性には大環状構造が必須であり、エーテル架橋構造の様式も活性発現に重要であることを明らかにしている。今回、計算ソフトを用いてbastadin類のコンフォメーションを解析した結果、エーテル架橋構造の様式や分子内の臭素原子置換様式がコンフォメーションの安定化に大きく寄与していることが明らかとなり、種々の類縁体の活性と計算結果を比較検討した結果、このコンフォメーションの安定化が活性発現に重要であることが示唆された。さらに、分子内のオキシム基は活性発現に必須であることが明らかになった。 2)上記のHUVECに対して選択的に増殖抑制効果を示す化合物の探索法や血管新生阻害活性の評価法であるケモタキシスチャンバーを用いたHUVECの遊走阻害実験系を用いて、海洋生物の抽出エキスライブラリーからさらに活性物質のスクリーニングを行い、HUVECに対して選択的に増殖抑制効果を示す新規ステロイドアルカロイドcortistatin類やイソマラバリカン型トリテルペンglobostellaric acid類を単離し、その化学構造を明らかにした。 |
| 発表文献 | N.Kotoku et al.：
"Absolute stereo-structure of kendarimide a, a novel MDR modulator, from a marine sponge."
HETEROCYCLES 65.
563-578
(2005)
H.Wei et al.： "Shimalactone A, a novel polyketide, from marine-derived fungus Emericella variecolor GF10." Tetrahedron 61. 8054-8058 (2005) T.Noguchi et al.： "MRP1 mutated in the L-0 region transports SN-38 but not leukotriene C-4 or estradiol-17 (beta-D-glucuronate)." BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 70. 1056-1065 (2005) X-Q.Ren et al.： "GSH inhibits trypsinization of the C-terminal half of human MRP1." J.Biol.Chem. 280. 6231-6237 (2005) |