| 研究課題名 | 細胞骨格系に作用する機能性天然分子の開発と創薬への利用 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2005 |
| 研究期間 | 2004-2005 |
| 研究課題番号 | 16310143 |
| 研究代表者 | 小林 淳一 (コバヤシ ジュンイチ) 北海道大学・大学院・薬学研究科・教授 |
| 研究代表者番号 | 90221241 |
| 研究機関 | 北海道大学 研究機関番号：10101 |
| 研究分担者 | 津田 正史
(ツダ マサシ)
北海道大学・大学院・薬学研究科.
助教授
(10261322)
久保田 高明 (クボタ タカアキ) 北海道大学・大学院・薬学研究科. 講師 (60399954) 石山 玄明 (イシヤマ ハルアキ) 北海道大学・大学院・薬学研究科. 助手 (70333622) |
| 研究種目 | 基盤研究(B) 研究種目コード：310 |
| 審査区分 | 一般 区分コード：03 |
| 研究分野[3] | 生物分子科学 研究分野コード：2401 |
| キーワード | アクチン / チューブリン / 分子標的 / 天然資源 / リード化合物 |
| 研究概要 | 本研究では、広範な天然資源を素材として、アクチンおよびチューブリンを分子標的にしたスクリーニングを行うことにより、これらの蛋白質の重合、脱重合を阻害する新しい天然分子を見出すとともに、構造活性相関を検討することにより、特異な重合阻害剤や脱重合阻害剤(重合促進剤)を開発し、新しい癌治療薬等のリード化合物としての可能性を検討することを目的として以下の研究を行った。 海洋生物、植物、微生物等の天然物資源を素材として、チューブリンとアクチンに特異的に作用する機能性天然分子を探索した結果、ラン科シランBletilla striataの根茎から単離した数種のスチルベン関連化合物が、IC_50 10μMでチューブリン重合阻害活性を示すことを見い出した。これらスチルベン関連化合物のチューブリンに対する活性は、bisbenzylの存在が重要であると推定される。これらのうち一つはSN-38のK562/BCRP cellに対する殺細胞活性を増強させる作用を示した。また、キョウチクトウ科コプシアKopsia singapurensisから単離されている、微小管脱重合阻害活性を持つアルカロイドrhazinilamの溶液中のコンホメーシヨンと活性について計算化学により考察した。さらに、アクチンファイバーの安定化を促進させる作用を有する海洋共生渦鞭毛藻由来マクロリド化合物・アンフィジノリドHの溶液中のコンホメーション解析を行うとともに、関連抗腫瘍性マクロリドとしてアンフィジノリドB4およびB5を単離構造決定した。 今後、天然物由来のバイオプローブの開発、さらにアクチンやチューブリン蛋白との結合部位の特定や、これらの蛋白質のダイナミックな制御機構について検討する予定である。 |
| 発表文献 | Morita, H.：
"Conformational analysis of rhazinilam and three-dimensional quantitative structure-activity relationships of rhazinilam analogues."
Bioorg.Med.Chem.Lett. 15(4).
1045-1050
(2005)
Morita, H.： "Antimitotic activity and reversal of breast cancer resistance protein-mediated drug resistance by stilbenoids from Bletilla striata" Bioorg.Med.Chem.Lett. 15(4). 1051-1054 (2005) Tsuda, M.： "Amphidinolides B4 and B5, potent cytotoxic 26-membered macrolides from dinoflagellate Amphidinium Species" Marine Drugs 3(1). 1-8 (2005) Shimbo, K.： "Solution conformations of amphidinolide H" Bioorg.Med.Chem. 13(17). 5066-5071 (2005) |